009 《药物化学 (Medicinal Chemistry): 原理、发现与设计》
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书籍大纲
▮▮ 1. 绪论：药物化学概览 (Introduction: Overview of Medicinal Chemistry)
▮▮▮▮ 1.1 1.1 药物化学的定义与范畴 (Definition and Scope of Medicinal Chemistry)
▮▮▮▮▮▮ 1.1.1 1.1.1 药物化学的定义 (Definition of Medicinal Chemistry)
▮▮▮▮▮▮ 1.1.2 1.1.2 药物化学的研究范畴 (Research Scope of Medicinal Chemistry)
▮▮▮▮ 1.2 1.2 药物化学的发展简史 (Brief History of Medicinal Chemistry)
▮▮▮▮▮▮ 1.2.1 1.2.1 早期药物化学的萌芽 (Early Development of Medicinal Chemistry)
▮▮▮▮▮▮ 1.2.2 1.2.2 现代药物化学的兴起与发展 (Rise and Development of Modern Medicinal Chemistry)
▮▮▮▮ 1.3 1.3 药物化学与相关学科的关系 (Relationship between Medicinal Chemistry and Related Disciplines)
▮▮▮▮▮▮ 1.3.1 1.3.1 药物化学与生物学 (Medicinal Chemistry and Biology)
▮▮▮▮▮▮ 1.3.2 1.3.2 药物化学与化学 (Medicinal Chemistry and Chemistry)
▮▮▮▮▮▮ 1.3.3 1.3.3 药物化学与药理学、药剂学 (Medicinal Chemistry and Pharmacology, Pharmaceutics)
▮▮ 2. 药物发现过程 (Drug Discovery Process)
▮▮▮▮ 2.1 2.1 靶点选择与验证 (Target Selection and Validation)
▮▮▮▮▮▮ 2.1.1 2.1.1 药物靶点的概念与类型 (Concept and Types of Drug Targets)
▮▮▮▮▮▮ 2.1.2 2.1.2 靶点选择的原则与策略 (Principles and Strategies for Target Selection)
▮▮▮▮▮▮ 2.1.3 2.1.3 靶点验证的方法 (Methods for Target Validation)
▮▮▮▮ 2.2 2.2 先导化合物的发现 (Lead Compound Discovery)
▮▮▮▮▮▮ 2.2.1 2.2.1 高通量筛选 (High-Throughput Screening, HTS)
▮▮▮▮▮▮ 2.2.2 2.2.2 虚拟筛选 (Virtual Screening)
▮▮▮▮▮▮ 2.2.3 2.2.3 天然产物筛选 (Natural Product Screening)
▮▮▮▮▮▮ 2.2.4 2.2.4 片段拼接 (Fragment-Based Drug Discovery, FBDD)
▮▮▮▮ 2.3 2.3 先导化合物的优化 (Lead Compound Optimization)
▮▮▮▮▮▮ 2.3.1 2.3.1 构效关系 (Structure-Activity Relationship, SAR) 研究
▮▮▮▮▮▮ 2.3.2 2.3.2 药代动力学性质优化 (Pharmacokinetic Property Optimization)
▮▮▮▮▮▮ 2.3.3 2.3.3 毒性降低与安全性评价 (Toxicity Reduction and Safety Evaluation)
▮▮▮▮ 2.4 2.4 临床前研究与临床试验 (Preclinical Studies and Clinical Trials)
▮▮▮▮▮▮ 2.4.1 2.4.1 临床前研究 (Preclinical Studies)
▮▮▮▮▮▮ 2.4.2 2.4.2 临床试验 (Clinical Trials)
▮▮ 3. 药物-靶点相互作用 (Drug-Target Interactions)
▮▮▮▮ 3.1 3.1 药物与靶点的结合力 (Binding Forces between Drugs and Targets)
▮▮▮▮▮▮ 3.1.1 3.1.1 非共价键 (Non-covalent Bonds)
▮▮▮▮▮▮ 3.1.2 3.1.2 共价键 (Covalent Bonds)
▮▮▮▮ 3.2 3.2 药物作用类型 (Types of Drug Action)
▮▮▮▮▮▮ 3.2.1 3.2.1 激动剂 (Agonist)
▮▮▮▮▮▮ 3.2.2 3.2.2 拮抗剂 (Antagonist)
▮▮▮▮▮▮ 3.2.3 3.2.3 反向激动剂 (Inverse Agonist)
▮▮▮▮▮▮ 3.2.4 3.2.4 别构调节剂 (Allosteric Modulator)
▮▮▮▮ 3.3 3.3 药物诱导的靶点构象变化 (Drug-Induced Conformational Changes of Targets)
▮▮▮▮▮▮ 3.3.1 3.3.1 构象选择 (Conformational Selection)
▮▮▮▮▮▮ 3.3.2 3.3.2 诱导契合 (Induced Fit)
▮▮ 4. 药代动力学与药效动力学 (Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, PK/PD)
▮▮▮▮ 4.1 4.1 药代动力学 (Pharmacokinetics, PK)
▮▮▮▮▮▮ 4.1.1 4.1.1 吸收 (Absorption)
▮▮▮▮▮▮ 4.1.2 4.1.2 分布 (Distribution)
▮▮▮▮▮▮ 4.1.3 4.1.3 代谢 (Metabolism)
▮▮▮▮▮▮ 4.1.4 4.1.4 排泄 (Excretion)
▮▮▮▮ 4.2 4.2 药效动力学 (Pharmacodynamics, PD)
▮▮▮▮▮▮ 4.2.1 4.2.1 剂量-效应关系 (Dose-Response Relationship)
▮▮▮▮▮▮ 4.2.2 4.2.2 药物作用强度与持续时间 (Drug Potency and Duration of Action)
▮▮▮▮ 4.3 4.3 药代动力学/药效动力学 (PK/PD) 模型
▮▮▮▮▮▮ 4.3.1 4.3.1 PK/PD 模型类型 (Types of PK/PD Models)
▮▮▮▮▮▮ 4.3.2 4.3.2 PK/PD 模型在药物研发中的应用 (Applications of PK/PD Models in Drug Development)
▮▮ 5. 基于酶的药物设计 (Enzyme-Based Drug Design)
▮▮▮▮ 5.1 5.1 酶抑制剂的设计原理 (Design Principles of Enzyme Inhibitors)
▮▮▮▮▮▮ 5.1.1 5.1.1 底物类似物 (Substrate Analogs)
▮▮▮▮▮▮ 5.1.2 5.1.2 过渡态类似物 (Transition State Analogs)
▮▮▮▮▮▮ 5.1.3 5.1.3 多底物类似物 (Multisubstrate Analogs)
▮▮▮▮ 5.2 5.2 酶抑制剂的类型 (Types of Enzyme Inhibitors)
▮▮▮▮▮▮ 5.2.1 5.2.1 竞争性抑制剂 (Competitive Inhibitors)
▮▮▮▮▮▮ 5.2.2 5.2.2 非竞争性抑制剂 (Non-competitive Inhibitors)
▮▮▮▮▮▮ 5.2.3 5.2.3 反竞争性抑制剂 (Uncompetitive Inhibitors)
▮▮▮▮▮▮ 5.2.4 5.2.4 不可逆抑制剂 (Irreversible Inhibitors)
▮▮▮▮ 5.3 5.3 酶抑制剂药物实例分析 (Case Studies of Enzyme Inhibitor Drugs)
▮▮▮▮▮▮ 5.3.1 5.3.1 血管紧张素转化酶抑制剂 (ACE Inhibitors)
▮▮▮▮▮▮ 5.3.2 5.3.2 HMG-CoA 还原酶抑制剂 (Statins)
▮▮ 6. 基于受体的药物设计 (Receptor-Based Drug Design)
▮▮▮▮ 6.1 6.1 受体激动剂的设计原理 (Design Principles of Receptor Agonists)
▮▮▮▮▮▮ 6.1.1 6.1.1 配体-受体相互作用的关键要素 (Key Elements of Ligand-Receptor Interactions)
▮▮▮▮▮▮ 6.1.2 6.1.2 激动剂的构象要求 (Conformational Requirements of Agonists)
▮▮▮▮ 6.2 6.2 受体拮抗剂的设计原理 (Design Principles of Receptor Antagonists)
▮▮▮▮▮▮ 6.2.1 6.2.1 竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)
▮▮▮▮▮▮ 6.2.2 6.2.2 非竞争性拮抗剂 (Non-competitive Antagonists)
▮▮▮▮ 6.3 6.3 受体药物实例分析 (Case Studies of Receptor-Targeting Drugs)
▮▮▮▮▮▮ 6.3.1 6.3.1 β-肾上腺素受体激动剂 (β-Agonists)
▮▮▮▮▮▮ 6.3.2 6.3.2 阿片受体拮抗剂 (Opioid Antagonists)
▮▮ 7. 药物化学中的组合化学与高通量合成 (Combinatorial Chemistry and High-Throughput Synthesis in Medicinal Chemistry)
▮▮▮▮ 7.1 7.1 组合化学库的设计 (Design of Combinatorial Chemistry Libraries)
▮▮▮▮▮▮ 7.1.1 7.1.1 平行合成库 (Parallel Synthesis Libraries)
▮▮▮▮▮▮ 7.1.2 7.1.2 分裂-混合合成库 (Split-and-Pool Synthesis Libraries)
▮▮▮▮▮▮ 7.1.3 7.1.3 定位组合库 (Positional Scanning Libraries)
▮▮▮▮ 7.2 7.2 高通量合成方法 (High-Throughput Synthesis Methods)
▮▮▮▮▮▮ 7.2.1 7.2.1 固相合成 (Solid-Phase Synthesis)
▮▮▮▮▮▮ 7.2.2 7.2.2 微波辅助合成 (Microwave-Assisted Synthesis)
▮▮▮▮▮▮ 7.2.3 7.2.3 自动化合成 (Automated Synthesis)
▮▮▮▮ 7.3 7.3 组合化学库的筛选策略 (Screening Strategies for Combinatorial Chemistry Libraries)
▮▮▮▮▮▮ 7.3.1 7.3.1 高通量筛选 (High-Throughput Screening, HTS)
▮▮▮▮▮▮ 7.3.2 7.3.2 解卷积筛选 (Deconvolution Screening)
▮▮▮▮▮▮ 7.3.3 7.3.3 亲和力筛选 (Affinity Screening)
▮▮ 8. 药物化学中的计算机辅助药物设计 (Computer-Aided Drug Design, CADD)
▮▮▮▮ 8.1 8.1 基于结构的药物设计 (Structure-Based Drug Design, SBDD)
▮▮▮▮▮▮ 8.1.1 8.1.1 分子对接 (Molecular Docking)
▮▮▮▮▮▮ 8.1.2 8.1.2 从头设计 (De Novo Design)
▮▮▮▮▮▮ 8.1.3 8.1.3 分子动力学模拟 (Molecular Dynamics Simulation)
▮▮▮▮ 8.2 8.2 基于配体的药物设计 (Ligand-Based Drug Design, LBDD)
▮▮▮▮▮▮ 8.2.1 8.2.1 定量构效关系 (Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR) 研究
▮▮▮▮▮▮ 8.2.2 8.2.2 药效团模型 (Pharmacophore Modeling)
▮▮▮▮▮▮ 8.2.3 8.2.3 分子相似性分析 (Molecular Similarity Analysis)
▮▮▮▮ 8.3 8.3 CADD 在药物发现中的应用实例 (Case Studies of CADD in Drug Discovery)
▮▮▮▮▮▮ 8.3.1 8.3.1 抗病毒药物的CADD设计 (CADD Design of Antiviral Drugs)
▮▮▮▮▮▮ 8.3.2 8.3.2 抗肿瘤药物的CADD设计 (CADD Design of Anti-cancer Drugs)
▮▮ 9. 药物化学前沿与发展趋势 (Frontiers and Development Trends in Medicinal Chemistry)
▮▮▮▮ 9.1 9.1 新靶点发现与新药研发策略 (New Target Discovery and New Drug Development Strategies)
▮▮▮▮▮▮ 9.1.1 9.1.1 新靶点发现的挑战与机遇 (Challenges and Opportunities in New Target Discovery)
▮▮▮▮▮▮ 9.1.2 9.1.2 基于新靶点的新药研发策略 (New Drug Development Strategies Based on Novel Targets)
▮▮▮▮ 9.2 9.2 个性化药物与精准医学 (Personalized Medicine and Precision Medicine)
▮▮▮▮▮▮ 9.2.1 9.2.1 个性化药物的概念与发展 (Concept and Development of Personalized Medicine)
▮▮▮▮▮▮ 9.2.2 9.2.2 药物化学在个性化药物研发中的作用 (Role of Medicinal Chemistry in Personalized Drug Development)
▮▮▮▮ 9.3 9.3 药物化学与新兴技术的交叉融合 (Integration of Medicinal Chemistry with Emerging Technologies)
▮▮▮▮▮▮ 9.3.1 9.3.1 药物化学与人工智能 (Medicinal Chemistry and Artificial Intelligence, AI)
▮▮▮▮▮▮ 9.3.2 9.3.2 药物化学与大数据 (Medicinal Chemistry and Big Data)
▮▮▮▮▮▮ 9.3.3 9.3.3 药物化学与生物技术 (Medicinal Chemistry and Biotechnology)
▮▮ 附录A: 附录A：常用药物化学术语中英文对照 (Appendix A: Common Medicinal Chemistry Terminology - Chinese and English)
▮▮ 附录B: 附录B：重要药物分子结构索引 (Appendix B: Index of Important Drug Molecular Structures)
▮▮ 附录C: 附录C：参考文献 (Appendix C: References)
1. 绪论：药物化学概览 (Introduction: Overview of Medicinal Chemistry)
本章介绍药物化学的定义、发展历史、学科地位和研究范畴，概述药物化学在医药领域的重要性及与其他学科的交叉融合。
1.1 药物化学的定义与范畴 (Definition and Scope of Medicinal Chemistry)
明确药物化学的定义，阐述其核心任务和研究对象，包括药物的发现、设计、合成、开发和评价等。
1.1.1 药物化学的定义 (Definition of Medicinal Chemistry)
药物化学 (Medicinal Chemistry) 是一门交叉学科，它融合了化学、生物学、药理学、药剂学以及医学等多个学科的理论和技术，旨在发现、设计、合成和开发新的药物。更具体地说，药物化学关注的是药物分子的设计、合成及其与生物系统相互作用的分子层面的机制。它不仅仅是简单的化学合成，更强调从分子水平理解药物的作用方式，从而更有效地研发治疗疾病的新药。
药物化学的核心在于化学，但其目标和应用却深深植根于生物学和医学。它利用化学的原理和方法，例如有机合成、结构分析、物理化学等，来改造和优化药物分子，使其更好地与生物体内的靶点相互作用，从而产生预期的药理效应。同时，药物化学家也需要深入理解生物体内的疾病机制、药物靶点的生物学特性以及药物在体内的代谢过程，才能有效地设计和开发出安全、有效的新药。
因此，药物化学可以被定义为：一门研究药物分子的设计、合成、性质、作用机制以及体内过程的交叉学科，其最终目标是发现和开发用于预防、治疗和诊断疾病的新药。 它不仅关注药物的化学结构，更重视药物的生物活性和药理作用，是连接化学与生命科学的关键桥梁。
1.1.2 药物化学的研究范畴 (Research Scope of Medicinal Chemistry)
药物化学的研究范畴十分广泛，涵盖了药物研发的各个关键环节。主要包括以下几个方面：
① 药物发现 (Drug Discovery)：
▮▮▮▮药物发现是药物化学研究的起点，旨在寻找具有潜在药理活性的先导化合物 (Lead Compound)。这通常包括：
▮▮▮▮ⓐ 靶点发现与验证 (Target Discovery and Validation)：确定与疾病相关的分子靶点 (Molecular Target)，例如蛋白质、核酸等，并验证其作为药物靶点的可行性。
▮▮▮▮ⓑ 先导化合物的筛选与发现 (Lead Compound Screening and Discovery)：通过高通量筛选 (High-Throughput Screening, HTS)、虚拟筛选 (Virtual Screening)、天然产物化学 (Natural Product Chemistry) 等方法，从化合物库或天然产物中筛选或发现对靶点具有活性的先导化合物。
② 药物设计 (Drug Design)：
▮▮▮▮药物设计是药物化学的核心环节，旨在根据靶点的结构和性质，以及已有的先导化合物，理性设计和优化药物分子。主要包括：
▮▮▮▮ⓐ 基于结构的药物设计 (Structure-Based Drug Design, SBDD)：利用靶点的三维结构信息，通过分子对接 (Molecular Docking)、从头设计 (De Novo Design) 等方法设计与靶点相互作用更强的药物分子。
▮▮▮▮ⓑ 基于配体的药物设计 (Ligand-Based Drug Design, LBDD)：在没有靶点结构信息的情况下，利用已知活性化合物的信息，通过构效关系 (Structure-Activity Relationship, SAR) 研究、药效团模型 (Pharmacophore Modeling) 等方法设计新的活性化合物。
③ 药物合成 (Drug Synthesis)：
▮▮▮▮药物合成是药物化学的重要组成部分，旨在高效、经济、环保地合成药物分子。这包括：
▮▮▮▮ⓐ 合成路线设计与优化 (Synthetic Route Design and Optimization)：设计合理的合成路线，并优化反应条件，提高合成效率和产率。
▮▮▮▮ⓑ 药物化学合成方法学研究 (Medicinal Chemistry Synthetic Methodology Research)：开发新的合成方法和技术，例如组合化学 (Combinatorial Chemistry)、高通量合成 (High-Throughput Synthesis)、绿色化学 (Green Chemistry) 等，以加速药物合成过程。
④ 药物作用机制研究 (Drug Mechanism of Action Study)：
▮▮▮▮药物作用机制研究旨在阐明药物分子在分子水平上如何与靶点相互作用，以及如何产生药理效应。这包括：
▮▮▮▮ⓐ 药物-靶点相互作用研究 (Drug-Target Interaction Study)：研究药物与靶点之间的结合模式、结合力类型以及构象变化等。
▮▮▮▮ⓑ 信号通路研究 (Signal Pathway Study)：研究药物如何影响细胞内的信号通路，从而产生生物效应。
⑤ 药代动力学 (Pharmacokinetics, PK) 和药效动力学 (Pharmacodynamics, PD) 研究：
▮▮▮▮药代动力学 (PK) 研究药物在体内的吸收 (Absorption)、分布 (Distribution)、代谢 (Metabolism) 和 排泄 (Excretion) 过程 (ADME)，即机体对药物的作用。
▮▮▮▮药效动力学 (PD) 研究药物对机体的作用，即药物对机体的作用，包括药物的作用强度、作用持续时间和剂量-效应关系 (Dose-Response Relationship) 等。
▮▮▮▮PK/PD 研究对于优化药物的给药方案、提高药物疗效和降低毒性至关重要。
⑥ 药物安全性评价 (Drug Safety Evaluation)：
▮▮▮▮药物安全性评价旨在评估药物的毒性和不良反应，确保药物的安全性和有效性。这包括：
▮▮▮▮ⓐ 体外 (in vitro) 和体内 (in vivo) 毒理学研究 (Toxicology Study)：评估药物的急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性等。
▮▮▮▮ⓑ 临床前安全性评价 (Preclinical Safety Evaluation) 和 临床试验 (Clinical Trial)：在药物进入临床应用前，进行全面的安全性评价，确保患者用药安全。
⑦ 药物质量控制与分析 (Drug Quality Control and Analysis)：
▮▮▮▮药物质量控制与分析旨在确保药物的质量和纯度，符合药典标准和质量要求。这包括：
▮▮▮▮ⓐ 药物分析方法开发与验证 (Analytical Method Development and Validation)：开发和验证药物的分析方法，例如高效液相色谱 (High-Performance Liquid Chromatography, HPLC)、质谱 (Mass Spectrometry, MS) 等。
▮▮▮▮ⓑ 药物质量标准制定 (Drug Quality Standard Setting)：制定药物的质量标准，包括含量、纯度、杂质控制等。
总而言之，药物化学的研究范畴涵盖了从靶点发现到临床应用的药物研发全过程，是一个高度综合性和系统性的学科。
1.2 药物化学的发展简史 (Brief History of Medicinal Chemistry)
回顾药物化学的发展历程，从古代药物的发现到现代药物化学的兴起，突出重要里程碑事件和关键人物。
1.2.1 早期药物化学的萌芽 (Early Development of Medicinal Chemistry)
药物化学的萌芽可以追溯到人类文明的早期。在没有现代科学理论指导的情况下，古代人民通过长期的生活实践和经验积累，逐渐认识到某些天然产物具有治疗疾病的作用。
① 天然药物的发现与应用 (Discovery and Application of Natural Medicines)：
▮▮▮▮在古代，人类主要依赖天然产物来治疗疾病。例如：
▮▮▮▮ⓐ 植物药 (Botanical Drugs)：中药 (Traditional Chinese Medicine, TCM) 是植物药的典型代表，例如麻黄 (Ephedra) 中提取的麻黄碱 (ephedrine) 用于治疗哮喘，柳树皮 (willow bark) 中提取的水杨酸 (salicylic acid) 用于解热镇痛。
▮▮▮▮ⓑ 动物药 (Animal Drugs)：例如麝香 (musk)、牛黄 (calculus bovis) 等传统动物药材。
▮▮▮▮ⓒ 矿物药 (Mineral Drugs)：例如雄黄 (realgar)、朱砂 (cinnabar) 等矿物药材。
▮▮▮▮这些天然药物的发现和应用，是药物化学的雏形，体现了人类早期对药物的探索和利用。
② 传统医药体系的形成 (Formation of Traditional Medicine Systems)：
▮▮▮▮在长期的实践中，世界各地形成了各具特色的传统医药体系，例如：
▮▮▮▮ⓐ 中医药 (Traditional Chinese Medicine, TCM)：以阴阳五行、经络学说等理论为指导，形成了完整的理论体系和用药经验。
▮▮▮▮ⓑ 印度阿育吠陀医学 (Ayurveda)：强调身心平衡，利用草药、饮食和生活方式来维护健康。
▮▮▮▮ⓒ 古希腊医学 (Ancient Greek Medicine)：以希波克拉底 (Hippocrates) 为代表，强调观察和经验，对西方医学产生了深远影响。
▮▮▮▮这些传统医药体系的形成，积累了丰富的药物知识和临床经验，为后来的药物化学发展奠定了基础。
然而，早期的药物应用主要基于经验，缺乏科学理论的指导，对药物的有效成分、作用机制和安全性的认识也十分有限。
1.2.2 现代药物化学的兴起与发展 (Rise and Development of Modern Medicinal Chemistry)
现代药物化学的兴起与化学、生物学等学科的发展密切相关。19世纪以来，随着科学技术的进步，药物化学逐渐从经验走向科学，进入了快速发展时期。
① 有机化学的发展与化学合成药物的出现 (Development of Organic Chemistry and Emergence of Chemically Synthesized Drugs)：
▮▮▮▮19世纪，有机化学 (Organic Chemistry) 迅速发展，为药物化学提供了强大的合成工具。
▮▮▮▮ⓐ 天然产物化学研究的深入 (In-depth Study of Natural Product Chemistry)：化学家开始对天然药物的有效成分进行分离、鉴定和结构分析，例如吗啡 (morphine)、奎宁 (quinine)、可卡因 (cocaine) 等重要天然药物的活性成分被相继发现和分离出来。
▮▮▮▮ⓑ 化学合成药物的诞生 (Birth of Chemically Synthesized Drugs)：1853年，查尔斯·弗雷德里克·格哈特 (Charles Frédéric Gerhardt) 合成了水杨酸 (salicylic acid)，1899年，拜耳公司 (Bayer) 将乙酰水杨酸 (acetylsalicylic acid) 以商品名阿司匹林 (aspirin) 上市，这是第一个化学合成药物，标志着现代药物化学的诞生。
▮▮▮▮ⓒ 磺胺类药物的发现 (Discovery of Sulfonamide Drugs)：20世纪30年代，格哈德·多马克 (Gerhard Domagk) 发现了磺胺类药物 (sulfonamides) 的抗菌活性，磺胺普尼尔 (sulfanilamide) 等药物的问世，开创了化学治疗 (chemotherapy) 的新纪元。
② 构效关系 (SAR) 研究的兴起 (Rise of Structure-Activity Relationship (SAR) Studies)：
▮▮▮▮随着化学合成药物的增多，药物化学家开始关注药物的化学结构与生物活性之间的关系，即构效关系 (SAR)。
▮▮▮▮ⓐ 早期SAR研究 (Early SAR Studies)：通过对一系列结构类似物的生物活性进行比较，初步探索了药物结构与活性的关系。例如，对吗啡及其衍生物的SAR研究，揭示了吗啡的镇痛活性与特定结构特征之间的联系。
▮▮▮▮ⓑ 定量构效关系 (Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR) 研究的发展 (Development of QSAR Studies)：20世纪60年代，科尔文·汉施 (Corwin Hansch) 提出了汉许分析 (Hansch analysis)，将药物的生物活性与理化性质参数 (例如疏水性、电子效应、空间位阻等) 联系起来，建立了定量构效关系 (QSAR) 模型，实现了药物设计的定量化和理性化。
③ 分子靶点理论的建立与发展 (Establishment and Development of Molecular Target Theory)：
▮▮▮▮20世纪初，保罗·埃尔利希 (Paul Ehrlich) 提出了受体 (receptor) 理论，认为药物通过与细胞上的特定受体结合而产生作用，奠定了分子靶点理论的基础。
▮▮▮▮ⓐ 药物靶点的发现与验证 (Discovery and Validation of Drug Targets)：随着生物化学、分子生物学和基因组学的发展，越来越多的药物靶点被发现和验证，例如酶 (enzyme)、受体 (receptor)、离子通道 (ion channel)、核酸 (nucleic acid) 等。
▮▮▮▮ⓑ 基于靶点的药物设计 (Target-Based Drug Design)：分子靶点理论的建立，推动了基于靶点的药物设计的发展。药物化学家可以根据靶点的结构和功能，设计与靶点特异性结合的药物分子，提高了药物研发的效率和成功率。
④ 计算机辅助药物设计 (CADD) 的应用 (Application of Computer-Aided Drug Design (CADD))：
▮▮▮▮20世纪80年代以来，计算机技术 (Computer Technology) 迅速发展，计算机辅助药物设计 (CADD) 应运而生。
▮▮▮▮ⓐ 基于结构的药物设计 (SBDD) 的发展 (Development of SBDD)：蛋白质晶体学 (Protein Crystallography) 和 核磁共振 (Nuclear Magnetic Resonance, NMR) 技术的发展，使得越来越多的靶点蛋白三维结构被解析出来，为基于结构的药物设计 (SBDD) 提供了结构基础。分子对接 (Molecular Docking)、分子动力学模拟 (Molecular Dynamics Simulation) 等CADD技术被广泛应用于药物设计。
▮▮▮▮ⓑ 基于配体的药物设计 (LBDD) 的发展 (Development of LBDD)：化学信息学 (Chemoinformatics) 和 机器学习 (Machine Learning) 技术的发展，推动了基于配体的药物设计 (LBDD) 的发展。定量构效关系 (QSAR)、药效团模型 (Pharmacophore Modeling)、虚拟筛选 (Virtual Screening) 等CADD技术被广泛应用于先导化合物发现和优化。
⑤ 药物化学与其他新兴技术的交叉融合 (Integration of Medicinal Chemistry with Emerging Technologies)：
▮▮▮▮21世纪，药物化学与人工智能 (Artificial Intelligence, AI)、大数据 (Big Data)、生物技术 (Biotechnology) 等新兴技术加速融合，推动药物研发进入智能化和精准化时代。
▮▮▮▮ⓐ 人工智能在药物化学中的应用 (Application of AI in Medicinal Chemistry)：AI技术被应用于靶点发现、药物设计、虚拟筛选、ADME/T预测、合成路线设计等方面，提高了药物研发的效率和智能化水平。
▮▮▮▮ⓑ 大数据在药物化学中的应用 (Application of Big Data in Medicinal Chemistry)：基因组学 (Genomics)、蛋白质组学 (Proteomics)、代谢组学 (Metabolomics) 等组学技术产生了海量生物数据，大数据分析 (Big Data Analysis) 技术被应用于靶点发现、疾病机制研究、药物重定位 (Drug Repositioning) 等方面。
▮▮▮▮ⓒ 生物技术在药物化学中的应用 (Application of Biotechnology in Medicinal Chemistry)：生物技术 (Biotechnology) 被应用于生物药物 (Biologics) 研发，例如抗体药物 (Antibody Drugs)、蛋白质药物 (Protein Drugs)、基因治疗药物 (Gene Therapy Drugs) 等。抗体药物偶联物 (Antibody-Drug Conjugates, ADCs) 等新型药物形式不断涌现。
总而言之，药物化学的发展历程是一个不断进步、不断创新的过程。从早期的经验用药到现代的理性设计，从天然产物研究到化学合成药物的兴起，再到计算机辅助药物设计和新兴技术的应用，药物化学始终在为人类健康事业做出重要贡献。
1.3 药物化学与相关学科的关系 (Relationship between Medicinal Chemistry and Related Disciplines)
阐述药物化学与生物学、化学、药理学、药剂学等学科的密切联系，强调交叉学科研究的重要性。
药物化学是一门典型的交叉学科，它与多个学科紧密联系，相互渗透，共同推动药物研发的进步。主要的相关学科包括：
1.3.1 药物化学与生物学 (Medicinal Chemistry and Biology)
生物学 (Biology) 是药物化学的基础和指导。药物的作用对象是生物体，药物的药理活性和毒性都与生物系统密切相关。药物化学的研究离不开生物学的支持和指导。
① 靶点发现与验证需要生物学知识 (Target Discovery and Validation Requires Biological Knowledge)：
▮▮▮▮疾病的发生和发展是复杂的生物学过程，药物靶点通常是参与这些生物学过程的关键分子。
▮▮▮▮生物学，特别是分子生物学 (Molecular Biology)、细胞生物学 (Cell Biology)、遗传学 (Genetics) 等学科，为靶点发现提供了理论基础和实验方法。例如，通过研究疾病相关的基因和蛋白质，可以发现潜在的药物靶点。
▮▮▮▮靶点验证也需要生物学实验，例如基因敲除 (Gene Knockout)、RNA干扰 (RNA Interference, RNAi)、蛋白质相互作用研究 (Protein-Protein Interaction Study) 等，来确认靶点与疾病的因果关系，以及靶点作为药物靶点的可行性。
② 药物作用机制研究需要生物学方法 (Drug Mechanism of Action Study Requires Biological Methods)：
▮▮▮▮药物的作用机制是在生物系统内发生的复杂过程，需要运用多种生物学方法进行研究。
▮▮▮▮例如，细胞生物学方法可以研究药物对细胞功能的影响，分子生物学方法可以研究药物对基因表达和蛋白质合成的影响，生物化学方法可以研究药物与靶点的相互作用。
▮▮▮▮信号通路研究 (Signal Pathway Study)、受体结合实验 (Receptor Binding Assay)、酶活性抑制实验 (Enzyme Activity Inhibition Assay) 等都是常用的生物学方法，用于阐明药物的作用机制。
③ 药效学评价需要生物学模型 (Pharmacodynamic Evaluation Requires Biological Models)：
▮▮▮▮药物的药效需要在生物模型上进行评价，以验证药物的治疗效果。
▮▮▮▮体外 (in vitro) 药效学评价通常采用细胞模型 (Cell Model)、酶模型 (Enzyme Model) 等，研究药物在细胞水平或分子水平的活性。
▮▮▮▮体内 (in vivo) 药效学评价则需要采用动物模型 (Animal Model)，例如疾病动物模型 (Disease Animal Model)，研究药物在整体动物水平的治疗效果。
▮▮▮▮生物统计学 (Biostatistics) 方法也应用于药效学数据的分析和评价。
总之，生物学是药物化学不可或缺的组成部分，药物化学家需要具备扎实的生物学知识，才能有效地进行药物发现、设计和开发。
1.3.2 药物化学与化学 (Medicinal Chemistry and Chemistry)
化学 (Chemistry) 是药物化学的核心和工具。药物分子本质上是化学物质，药物的合成、结构、性质以及与靶点的相互作用都遵循化学原理。药物化学的研究离不开化学的理论和方法。
① 药物合成需要有机化学知识和技能 (Drug Synthesis Requires Organic Chemistry Knowledge and Skills)：
▮▮▮▮有机合成化学 (Organic Synthetic Chemistry) 是药物化学最重要的分支之一。药物分子通常是有机小分子或生物大分子，其合成需要运用大量的有机化学反应和合成策略。
▮▮▮▮合成路线设计 (Synthetic Route Design)、反应条件优化 (Reaction Condition Optimization)、手性合成 (Chiral Synthesis)、区域选择性 (Regioselectivity) 和 立体选择性 (Stereoselectivity) 控制等都是药物合成中需要解决的关键问题。
▮▮▮▮药物化学家需要精通有机化学的基本原理和实验技能，才能高效、经济、环保地合成药物分子。
② 药物结构分析需要分析化学方法 (Drug Structure Analysis Requires Analytical Chemistry Methods)：
▮▮▮▮药物的结构是决定其生物活性的基础。药物结构分析是药物化学研究的重要环节，用于确定药物分子的化学结构、纯度和杂质等信息。
▮▮▮▮分析化学 (Analytical Chemistry) 提供了多种结构分析方法，例如：
▮▮▮▮ⓐ 核磁共振波谱 (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, NMR)：用于确定药物分子的碳骨架、官能团和立体构型。
▮▮▮▮ⓑ 质谱 (Mass Spectrometry, MS)：用于确定药物分子的分子量和碎片离子，辅助结构解析。
▮▮▮▮ⓒ 红外光谱 (Infrared Spectroscopy, IR)：用于确定药物分子中存在的官能团。
▮▮▮▮ⓓ 紫外-可见光谱 (Ultraviolet-Visible Spectroscopy, UV-Vis)：用于定量分析药物的含量。
▮▮▮▮ⓔ X-射线单晶衍射 (X-ray Single Crystal Diffraction)：用于确定药物分子的三维结构。
▮▮▮▮药物化学家需要掌握常用的分析化学方法，才能准确地分析药物的结构和性质。
③ 药物性质研究需要物理化学原理 (Drug Property Study Requires Physical Chemistry Principles)：
▮▮▮▮药物的理化性质，例如溶解度 (Solubility)、脂水分配系数 (Partition Coefficient, LogP)、pKa值、稳定性 (Stability) 等，直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 过程，以及药物的生物活性和剂型设计。
▮▮▮▮物理化学 (Physical Chemistry) 提供了研究药物性质的理论基础和方法。例如，热力学 (Thermodynamics) 原理可以用于研究药物的溶解度和稳定性，动力学 (Kinetics) 原理可以用于研究药物的代谢过程，量子化学 (Quantum Chemistry) 计算可以用于预测药物的电子性质和反应活性。
▮▮▮▮药物化学家需要理解物理化学的基本原理，才能有效地研究和优化药物的性质。
总之，化学是药物化学的核心学科，药物化学家需要具备扎实的化学基础，才能有效地进行药物合成、结构分析和性质研究，从而设计和开发出具有优良性质的药物分子。
1.3.3 药物化学与药理学、药剂学 (Medicinal Chemistry and Pharmacology, Pharmaceutics)
药理学 (Pharmacology) 和 药剂学 (Pharmaceutics) 是药物化学的应用学科。药理学研究药物与生物体相互作用的规律和机制，药剂学研究药物制剂的设计、制备和质量控制。药物化学的研究成果最终要通过药理学和药剂学的研究才能转化为临床应用。
① 药理学评价药物活性和作用机制 (Pharmacology Evaluates Drug Activity and Mechanism of Action)：
▮▮▮▮药理学是研究药物与生物体相互作用规律及其作用机制的学科。药物化学合成或发现的先导化合物和候选药物，需要通过药理学评价来确定其生物活性、选择性、作用强度、作用持续时间、作用机制以及毒性等。
▮▮▮▮药理学评价包括体外 (in vitro) 药理学评价 和 体内 (in vivo) 药理学评价。体外药理学评价主要研究药物在细胞水平或分子水平的活性，例如受体结合实验 (Receptor Binding Assay)、酶活性抑制实验 (Enzyme Activity Inhibition Assay)、细胞增殖实验 (Cell Proliferation Assay) 等。体内药理学评价则需要采用动物模型 (Animal Model)，研究药物在整体动物水平的药效和毒性。
▮▮▮▮药理学研究的结果，为药物化学家优化药物结构、提高药物活性、降低药物毒性 提供重要指导。
② 药剂学解决药物的给药和制剂问题 (Pharmaceutics Solves Drug Delivery and Formulation Problems)：
▮▮▮▮药剂学是研究药物制剂的设计、制备、质量控制、合理应用和药效学的综合性应用学科。药物化学设计的药物分子，需要通过药剂学的研究，才能制成适合临床应用的药物制剂 (Pharmaceutical Preparation)。
▮▮▮▮药剂学需要解决药物的溶解性、稳定性、吸收性、靶向性等问题，选择合适的给药途径 (Route of Administration) 和 制剂类型 (Dosage Form)，例如片剂 (Tablet)、胶囊 (Capsule)、注射剂 (Injection)、透皮贴剂 (Transdermal Patch)、缓释制剂 (Sustained-Release Formulation)、靶向制剂 (Targeted Formulation) 等。
▮▮▮▮药剂学还负责药物制剂的质量控制，确保药物制剂的质量、安全和有效。
③ 药物化学、药理学和药剂学协同合作，共同推动药物研发 (Medicinal Chemistry, Pharmacology and Pharmaceutics Collaborate to Promote Drug Development)：
▮▮▮▮药物研发是一个系统工程，需要药物化学、药理学和 药剂学 等多个学科的协同合作。
▮▮▮▮药物化学家负责药物的发现和设计，药理学家负责药物的活性评价和作用机制研究，药剂学家负责药物制剂的开发和质量控制。
▮▮▮▮只有多学科交叉融合，协同创新，才能高效、成功地研发出安全、有效、质量可控的新药，服务于人类健康。
综上所述，药物化学与生物学、化学、药理学、药剂学等学科密切相关，相互支撑，共同构成了现代药物研发体系。交叉学科研究是药物化学发展的重要趋势，也是未来药物研发的关键驱动力。
2. 药物发现过程 (Drug Discovery Process)
2.1 靶点选择与验证 (Target Selection and Validation)
2.1.1 药物靶点的概念与类型 (Concept and Types of Drug Targets)
药物靶点 (Drug Target)，顾名思义，是药物分子在生物体内发挥作用的特定分子目标。从更专业的角度定义，药物靶点是指生物体内与疾病的发生、发展密切相关的，可以被药物分子特异性结合并产生生物效应的生物大分子。这些生物大分子通常是蛋白质，但也包括核酸、脂类、碳水化合物等。药物与靶点相互作用，改变靶点的生物学功能，进而影响细胞的生理状态，最终达到治疗疾病的目的。
药物靶点在药物发现过程中占据核心地位。靶点的选择直接决定了药物的作用机制和治疗效果。一个理想的药物靶点应该具备以下特点：
① 与疾病的因果关系 (Causal Relationship with Disease)：靶点必须在疾病的发生、发展过程中起关键作用。干预该靶点能够有效缓解或治愈疾病。
② 可成药性 (Druggability)：靶点应具备与药物分子相互作用的结构特征，即存在能够被小分子药物或生物制剂结合的位点。并非所有生物大分子都适合作为药物靶点。例如，一些蛋白质可能缺乏合适的结合口袋，或者其功能难以被药物调控。
③ 选择性 (Selectivity)：理想的靶点应该在病理组织或细胞中特异性表达或功能异常，而在正常组织或细胞中表达较低或功能不重要。这样可以减少药物对正常生理功能的干扰，降低副作用。
④ 安全性 (Safety)：调控靶点活性不应引起严重的毒副作用。对靶点安全性的评估是药物研发过程中至关重要的一环。
根据靶点的生物大分子类型和作用机制，药物靶点可以进行多种分类：
① 根据生物大分子类型分类：
⚝ 蛋白质靶点 (Protein Targets)：这是最常见的药物靶点类型，约占已上市药物靶点的 80% 以上。蛋白质在细胞内执行着多种重要的生物学功能，包括酶催化、信号转导、物质运输、结构支持等。常见的蛋白质靶点包括：
▮▮▮▮⚝ 酶 (Enzymes)：酶是生物催化剂，参与体内各种生化反应。许多药物通过抑制或激活酶的活性来发挥作用。例如，血管紧张素转化酶 (Angiotensin-Converting Enzyme, ACE) 抑制剂卡托普利 (captopril) 用于治疗高血压，HMG-CoA 还原酶 (HMG-CoA reductase) 抑制剂阿托伐他汀 (atorvastatin) 用于降低胆固醇。
▮▮▮▮⚝ 受体 (Receptors)：受体是细胞表面或细胞内的蛋白质，能够识别并结合特定的配体 (ligand)，如激素、神经递质、药物等，从而启动细胞信号通路，产生生物效应。受体是药物作用的重要靶点。例如，β-肾上腺素受体 (β-adrenergic receptor) 激动剂沙丁胺醇 (salbutamol) 用于治疗哮喘，阿片受体 (opioid receptor) 拮抗剂纳洛酮 (naloxone) 用于解救阿片类药物过量。
▮▮▮▮⚝ 离子通道 (Ion Channels)：离子通道是细胞膜上的蛋白质孔道，允许特定离子跨膜流动，参与细胞的兴奋性、分泌、肌肉收缩等生理过程。离子通道也是重要的药物靶点。例如，钙离子通道 (calcium channel) 阻滞剂硝苯地平 (nifedipine) 用于治疗高血压和心绞痛。
▮▮▮▮⚝ 转运体 (Transporters)：转运体是细胞膜上的蛋白质，负责将特定分子跨膜运输。转运体在药物吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 过程中发挥重要作用，也是药物作用的靶点。例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs) 氟西汀 (fluoxetine) 用于治疗抑郁症。
▮▮▮▮⚝ 结构蛋白 (Structural Proteins)：结构蛋白构成细胞和组织的支架，维持细胞形态和组织结构。例如，微管蛋白 (tubulin) 是抗肿瘤药物紫杉醇 (paclitaxel) 的靶点。
⚝ 核酸靶点 (Nucleic Acid Targets)：核酸包括 DNA 和 RNA，是遗传信息的载体，参与基因表达和蛋白质合成。核酸靶点主要包括：
▮▮▮▮⚝ DNA：一些抗肿瘤药物和抗病毒药物直接作用于 DNA，例如，烷化剂 (alkylating agents) 环磷酰胺 (cyclophosphamide) 通过烷基化 DNA 抑制肿瘤细胞增殖，核苷类似物 (nucleoside analogs) 阿昔洛韦 (acyclovir) 通过抑制病毒 DNA 聚合酶治疗疱疹病毒感染。
▮▮▮▮⚝ RNA：RNA 靶点逐渐受到重视，例如，反义寡核苷酸 (antisense oligonucleotides) 和 小干扰 RNA (small interfering RNA, siRNA) 可以通过与特定 mRNA 结合，抑制基因表达。
⚝ 脂类靶点 (Lipid Targets)：脂类是细胞膜的重要组成成分，参与细胞信号转导和能量代谢。一些药物以脂类为靶点，例如，磷脂酶 A2 (phospholipase A2) 抑制剂用于抗炎治疗。
⚝ 碳水化合物靶点 (Carbohydrate Targets)：碳水化合物在细胞识别、细胞黏附、免疫应答等过程中发挥重要作用。一些药物以碳水化合物为靶点，例如，糖基转移酶 (glycosyltransferases) 抑制剂用于抗肿瘤和抗感染治疗。
② 根据作用机制分类：
⚝ 信号通路关键分子 (Key Molecules in Signaling Pathways)：许多疾病的发生与信号通路异常有关。针对信号通路中的关键分子进行药物设计是重要的策略。例如，激酶 (kinases) 是信号通路中的重要调控酶，酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitors, TKIs) 如伊马替尼 (imatinib) 用于治疗慢性粒细胞白血病。
⚝ 疾病特异性分子 (Disease-Specific Molecules)：一些疾病具有特异性的分子标志物，这些分子可以作为药物靶点。例如，肿瘤特异性抗原可以作为抗肿瘤药物的靶点。
⚝ 病原微生物靶点 (Pathogen Targets)：抗感染药物的靶点通常是病原微生物特有的分子，例如，细菌的 细胞壁合成酶 (cell wall synthesis enzymes) 是青霉素类抗生素的靶点，病毒的 逆转录酶 (reverse transcriptase) 是抗 HIV 药物齐多夫定 (zidovudine) 的靶点。
理解药物靶点的概念和类型是药物化学研究的基础。选择合适的药物靶点是药物发现过程的第一步，也是至关重要的一步。
2.1.2 靶点选择的原则与策略 (Principles and Strategies for Target Selection)
靶点选择 (Target Selection) 是药物发现过程中的首要环节，其成败直接关系到后续药物研发的效率和成功率。选择一个合适的靶点需要综合考虑多种因素，并遵循一定的原则和策略。
① 靶点选择的原则 (Principles for Target Selection)：
⚝ 疾病相关性 (Disease Relevance)：这是靶点选择的首要原则。选定的靶点必须与目标疾病的发生、发展或病理生理过程密切相关。这种相关性应该有充分的生物学证据支持，例如，基因敲除或基因突变研究表明靶点功能异常会导致疾病发生，或者在疾病状态下靶点表达水平或活性发生显著变化。
⚝ 靶点可成药性 (Druggability)：即使靶点与疾病高度相关，如果其不具备可成药性，也难以开发出有效的药物。靶点可成药性主要指靶点是否容易被小分子药物或生物制剂调控。可成药的靶点通常具有以下特征：
▮▮▮▮⚝ 存在配体结合位点 (Ligand Binding Site)：靶点分子表面应存在能够与药物分子结合的口袋或区域。
▮▮▮▮⚝ 结构明确 (Well-Defined Structure)：靶点的三维结构信息有助于基于结构的药物设计 (Structure-Based Drug Design, SBDD)。
▮▮▮▮⚝ 功能可调控 (Modulatable Function)：靶点的生物学功能可以通过药物的结合而被激活、抑制或调节。
⚝ 靶点选择性 (Target Selectivity)：为了减少药物的副作用，理想的靶点应该在病理组织或细胞中特异性表达或功能异常，而在正常组织或细胞中表达较低或功能不重要。靶点选择性越高，药物的治疗窗口 (therapeutic window) 就越大，安全性就越高。
⚝ 靶点新颖性 (Target Novelty)：选择新颖的靶点可能带来First-in-Class 药物的开发机会，解决现有治疗方案无法满足的临床需求。然而，新靶点的研究风险也相对较高，需要充分的创新性和前瞻性。
⚝ 临床转化潜力 (Clinical Translatability)：从基础研究到临床应用是一个漫长的过程。在靶点选择阶段就需要考虑靶点的临床转化潜力，例如，是否有合适的疾病模型用于临床前研究，是否有可用于临床试验的生物标志物 (biomarker) 等。
② 靶点选择的策略 (Strategies for Target Selection)：
⚝ 文献调研与数据库挖掘 (Literature Review and Database Mining)：通过查阅科学文献、专利文献和生物信息学数据库，可以了解疾病相关的基因、蛋白质和信号通路，从中筛选潜在的药物靶点。常用的数据库包括：
▮▮▮▮⚝ OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)：收录人类孟德尔遗传疾病相关的基因和突变信息。
▮▮▮▮⚝ KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) 和 Reactome：提供基因和蛋白质的通路信息，有助于理解疾病相关的信号通路和代谢网络。
▮▮▮▮⚝ DrugBank 和 ChEMBL：收录已上市药物和临床试验药物的靶点信息，可以作为靶点选择的参考。
▮▮▮▮⚝ TCGA (The Cancer Genome Atlas) 和 GEO (Gene Expression Omnibus)：提供基因表达谱数据，可以用于比较正常组织和疾病组织中基因表达的差异，寻找疾病相关的靶点。
⚝ 基因组学、蛋白质组学和代谢组学 (Genomics, Proteomics, and Metabolomics)：利用高通量组学技术，可以系统性地分析疾病状态下基因表达、蛋白质水平和代谢产物的变化，从而发现潜在的药物靶点。
▮▮▮▮⚝ 基因组学 (Genomics)：通过全基因组关联分析 (Genome-Wide Association Study, GWAS) 等方法，寻找与疾病相关的基因变异。
▮▮▮▮⚝ 蛋白质组学 (Proteomics)：通过质谱分析等方法，定量分析疾病组织或细胞中蛋白质的表达水平和修饰状态，寻找差异表达的蛋白质作为靶点。
▮▮▮▮⚝ 代谢组学 (Metabolomics)：通过核磁共振 (NMR) 或质谱分析等方法，分析疾病状态下代谢产物的变化，寻找与疾病相关的代谢通路和代谢酶作为靶点。
⚝ 疾病通路分析 (Disease Pathway Analysis)：许多疾病是多种基因和信号通路相互作用的结果。通过分析疾病相关的信号通路，可以找到通路中的关键节点分子作为药物靶点。例如，肿瘤坏死因子 α (Tumor Necrosis Factor α, TNF-α) 信号通路在炎症性疾病和自身免疫性疾病中起重要作用，TNF-α 抑制剂 如英夫利西单抗 (infliximab) 和阿达木单抗 (adalimumab) 已成功用于治疗类风湿性关节炎和克罗恩病。
⚝ 疾病动物模型 (Disease Animal Models)：利用疾病动物模型，可以在体内验证潜在靶点与疾病的因果关系。例如，通过基因敲除或基因敲入技术构建靶点基因缺陷或功能增强的动物模型，观察动物模型的疾病表型，评估靶点干预的治疗效果。
⚝ 临床观察与反向转化 (Clinical Observation and Reverse Translation)：临床医生的观察和经验有时可以为靶点选择提供线索。例如，观察到某种疾病在特定人群中发病率较高，或者某种疾病与特定基因突变相关，可以提示潜在的药物靶点。反向转化 (reverse translation) 是指将临床观察到的现象或结果，反向推导到基础研究层面，寻找其分子机制和潜在的药物靶点。
靶点选择是一个复杂而多学科交叉的过程，需要药物化学家、生物学家、药理学家和临床医生的共同参与。合理的靶点选择策略能够提高药物发现的效率和成功率，为新药研发奠定坚实的基础。
2.1.3 靶点验证的方法 (Methods for Target Validation)
靶点验证 (Target Validation) 是在靶点选择之后，进一步确认选定的靶点是否真正参与疾病的发生、发展，以及干预该靶点是否能够产生预期的治疗效果的关键步骤。靶点验证的目的是降低药物研发的风险，提高研发成功率。如果靶点验证失败，意味着即使开发出针对该靶点的药物，也可能无法有效治疗疾病。
靶点验证的方法多种多样，可以从基因、蛋白质、细胞和动物等多个层面进行验证。常用的靶点验证方法包括：
① 遗传学方法 (Genetic Approaches)：
⚝ 基因敲除 (Gene Knockout, KO)：基因敲除是指通过基因编辑技术，如 CRISPR/Cas9 系统，将靶点基因在细胞或动物模型中完全敲除，使其丧失功能。如果基因敲除后，疾病表型得到改善或消失，则表明该靶点与疾病发生密切相关。基因敲除是靶点验证的金标准之一。
⚝ 基因敲低 (Gene Knockdown, KD)：基因敲低是指通过 RNA 干扰 (RNA interference, RNAi) 或反义寡核苷酸 (antisense oligonucleotides) 等技术，降低靶点基因的表达水平。与基因敲除相比，基因敲低可以模拟药物部分抑制靶点活性的情况，更接近药物的作用机制。
⚝ 基因过表达 (Gene Overexpression)：基因过表达是指通过基因工程技术，提高靶点基因在细胞或动物模型中的表达水平。如果基因过表达后，疾病表型加重或出现新的疾病表型，则表明该靶点与疾病发生密切相关。
⚝ 基因突变 (Gene Mutation)：研究疾病相关的基因突变，可以帮助理解靶点在疾病发生中的作用机制。例如，表皮生长因子受体 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 基因突变与非小细胞肺癌 (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) 的发生密切相关，EGFR 抑制剂 如吉非替尼 (gefitinib) 和厄洛替尼 (erlotinib) 已成功用于治疗 EGFR 突变阳性的 NSCLC。
⚝ 条件性基因敲除/敲低/过表达 (Conditional Gene Knockout/Knockdown/Overexpression)：条件性基因调控技术可以在特定的组织、细胞或时间点调控靶点基因的表达，更精细地研究靶点在特定生理或病理过程中的作用。例如，利用 Cre-loxP 系统 可以实现组织特异性基因敲除。
② 生化学方法 (Biochemical Approaches)：
⚝ 蛋白质相互作用研究 (Protein-Protein Interaction Studies)：通过研究靶点蛋白与其他蛋白质的相互作用，可以了解靶点在细胞信号通路中的位置和功能。常用的蛋白质相互作用研究方法包括：
▮▮▮▮⚝ 免疫共沉淀 (Co-Immunoprecipitation, Co-IP)：利用抗体特异性地沉淀靶点蛋白，并检测与其相互作用的其他蛋白质。
▮▮▮▮⚝ 酵母双杂交 (Yeast Two-Hybrid, Y2H)：利用酵母细胞的转录激活系统，检测两个蛋白质之间是否发生相互作用。
▮▮▮▮⚝ 表面等离子共振 (Surface Plasmon Resonance, SPR) 和 生物层干涉技术 (Bio-Layer Interferometry, BLI)：实时监测蛋白质之间的相互作用，并测定相互作用的亲和力 (affinity) 和动力学参数。
▮▮▮▮⚝ 交联质谱 (Cross-linking Mass Spectrometry, XL-MS)：利用交联剂将蛋白质复合物固定，然后通过质谱分析鉴定复合物的组成和结构。
⚝ 酶活性测定 (Enzyme Activity Assays)：如果靶点是酶，可以通过酶活性测定方法，如 酶联免疫吸附测定 (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) 或 荧光酶活性测定 (Fluorescent Enzyme Assay)，检测靶点酶的活性变化。药物对酶活性的抑制或激活作用是药物作用机制的重要组成部分。
⚝ 配体结合实验 (Ligand Binding Assays)：通过配体结合实验，如 放射配体结合实验 (Radioligand Binding Assay) 或 荧光偏振 (Fluorescence Polarization, FP) 实验，可以研究药物分子与靶点蛋白的结合亲和力、结合位点和结合动力学。
③ 细胞生物学方法 (Cell-Based Approaches)：
⚝ 细胞表型分析 (Cellular Phenotype Analysis)：在细胞模型中，通过基因敲除、基因敲低或药物干预等手段调控靶点活性，观察细胞表型的变化，如细胞增殖、凋亡、迁移、分化、细胞信号通路激活等。细胞表型分析可以直观地反映靶点功能与疾病表型的关系。
⚝ 细胞信号通路分析 (Cellular Signaling Pathway Analysis)：通过 Western blotting、ELISA 或 流式细胞术 (Flow Cytometry) 等方法，检测细胞信号通路中关键分子的磷酸化水平或表达水平变化，分析靶点调控细胞信号通路的机制。
⚝ 高内涵筛选 (High-Content Screening, HCS)：HCS 是一种高通量的细胞表型筛选技术，可以同时检测细胞的多种表型参数，如细胞形态、细胞器分布、蛋白质定位、细胞信号通路激活等。HCS 可以用于大规模筛选靶点调控细胞表型的化合物，也可以用于靶点验证。
④ 动物模型研究 (Animal Model Studies)：
⚝ 疾病动物模型 (Disease Animal Models)：利用疾病动物模型，如基因敲除动物模型、转基因动物模型或化学诱导动物模型，可以在体内验证靶点与疾病的因果关系，以及药物干预靶点的治疗效果。动物模型研究是药物研发过程中不可或缺的一环。
⚝ 药效学研究 (Pharmacodynamic Studies)：在动物模型中，评估药物对靶点活性的影响，以及药物的治疗效果。药效学研究可以为临床前研究和临床试验提供重要的依据。
⚝ 生物标志物研究 (Biomarker Studies)：在动物模型中，寻找与靶点活性或疾病状态相关的生物标志物。生物标志物可以用于监测药物的药效和安全性，也可以用于指导临床试验和个性化治疗。
⑤ 临床相关性验证 (Clinical Relevance Validation)：
⚝ 回顾性临床研究 (Retrospective Clinical Studies)：回顾性分析已有的临床数据，研究靶点基因的突变、表达水平或活性与疾病发生、发展、预后和药物疗效的关系。
⚝ 前瞻性临床研究 (Prospective Clinical Studies)：在前瞻性临床试验中，检测患者的靶点基因、蛋白质或生物标志物，分析其与药物疗效和安全性的关系，验证靶点在人体中的作用。
⚝ 基因诊断与伴随诊断 (Genetic Diagnosis and Companion Diagnostics)：开发基于靶点基因或蛋白质的诊断试剂，用于疾病诊断、预后预测和药物疗效预测。伴随诊断 (companion diagnostics) 是指与特定药物联合使用的诊断试剂，用于筛选适合使用该药物的患者人群，提高药物的疗效和安全性。
靶点验证是一个多层次、多角度的过程，需要综合运用多种实验方法和技术手段。只有经过充分验证的靶点，才能成为可靠的药物研发目标，提高药物研发的成功率，最终造福患者。
3. 药物-靶点相互作用 (Drug-Target Interactions)
章节概要
本章深入探讨药物与生物靶点之间的相互作用机制，包括结合力类型、药物作用类型和构象变化等，为药物设计提供理论基础。理解药物与靶点在分子水平上的相互作用是药物化学的核心内容，它直接关系到药物的活性、选择性和药效。本章将从结合力的本质出发，解析不同类型的药物作用，并探讨药物与靶点结合后引起的构象变化，旨在为读者构建药物-靶点相互作用的完整知识框架，并为后续的药物设计章节奠定坚实的基础。
3.1 药物与靶点的结合力 (Binding Forces between Drugs and Targets)
章节概要
本节介绍药物与靶点之间常见的结合力类型，包括非共价键和共价键。药物与靶点之间的结合力是药物产生药理效应的分子基础。这些结合力决定了药物与靶点的亲和力 (affinity) 和结合特异性 (binding specificity)。理解这些结合力的本质和特点，对于药物设计和优化至关重要。
3.1.1 非共价键 (Non-covalent Bonds)
小节概要
详细阐述离子键、氢键、范德华力 (van der Waals force) 和疏水相互作用 (hydrophobic interaction) 的性质、特点和在药物-靶点相互作用中的作用。非共价键是药物与靶点之间最常见的结合方式，它们共同决定了药物与靶点的结合强度和选择性。
① 离子键 (Ionic Bonds)
离子键，也称为盐键，是带相反电荷的离子之间通过静电吸引力形成的化学键。在药物-靶点相互作用中，离子键通常发生在带正电荷的药物分子部分（例如，质子化的胺基）和带负电荷的靶点氨基酸残基（例如，天冬氨酸或谷氨酸的羧基）之间。
⚝ 特点：
▮▮▮▮⚝ 相对较强的结合力，在非共价键中强度较高，能量范围约为 20-40 kJ/mol。
▮▮▮▮⚝ 作用距离较长，静电作用力可以延伸较远。
▮▮▮▮⚝ 方向性较弱，离子键的形成主要取决于电荷的吸引，对方向性要求不高。
⚝ 在药物-靶点相互作用中的作用：
▮▮▮▮⚝ 增强药物与靶点的结合强度，提高亲和力。
▮▮▮▮⚝ 有助于药物分子在靶点结合口袋中的定位和方向性排列。
▮▮▮▮⚝ 例如，许多带正电荷的药物分子能够与带负电荷的DNA或酶活性中心的氨基酸残基形成离子键，从而发挥药理作用。
② 氢键 (Hydrogen Bonds)
氢键是发生在连接在电负性原子（如氧、氮、氟）上的氢原子与另一个电负性原子之间的吸引力。在药物化学中，氢键供体 (hydrogen bond donor) 通常是 -OH 或 -NH 基团，氢键受体 (hydrogen bond acceptor) 通常是氧原子或氮原子上的孤对电子。
⚝ 特点：
▮▮▮▮⚝ 中等强度的结合力，能量范围约为 4-20 kJ/mol。
▮▮▮▮⚝ 具有方向性，氢原子、供体原子和受体原子通常呈线性排列时氢键强度最强。
▮▮▮▮⚝ 对药物分子的构象和靶点结合口袋的形状具有敏感性。
⚝ 在药物-靶点相互作用中的作用：
▮▮▮▮⚝ 提供重要的结合能，增强药物与靶点的亲和力。
▮▮▮▮⚝ 提高药物结合的选择性，因为氢键的方向性和特异性可以区分结构相似的靶点。
▮▮▮▮⚝ 稳定药物-靶点复合物的构象，促进药物发挥药效。
▮▮▮▮⚝ 例如，许多酶抑制剂和受体配体都通过氢键与靶点蛋白的关键氨基酸残基相互作用。
③ 范德华力 (van der Waals force)
范德华力是分子之间普遍存在的弱相互作用力，包括伦敦色散力 (London dispersion force)、偶极-偶极相互作用 (dipole-dipole interaction) 和偶极-诱导偶极相互作用 (dipole-induced dipole interaction)。在药物-靶点相互作用中，范德华力主要来源于药物分子和靶点蛋白原子之间的瞬时偶极矩的相互作用。
⚝ 特点：
▮▮▮▮⚝ 非常弱的结合力，单个范德华力的能量通常小于 4 kJ/mol。
▮▮▮▮⚝ 作用距离非常短，只有当两个原子或分子非常接近时才能有效发挥作用。
▮▮▮▮⚝ 没有方向性，存在于所有原子和分子之间。
▮▮▮▮⚝ 虽然单个范德华力很弱，但当药物分子与靶点表面形成大面积的紧密接触时，累积的范德华力可以显著增强结合强度。
⚝ 在药物-靶点相互作用中的作用：
▮▮▮▮⚝ 提供累积的结合能，尤其是在药物分子与靶点表面具有良好形状互补性的情况下。
▮▮▮▮⚝ 有助于药物分子在靶点结合口袋中的精细定位和稳定。
▮▮▮▮⚝ 例如，药物分子与靶点蛋白疏水区域的烷基链或芳香环之间的范德华力可以增强结合。
④ 疏水相互作用 (Hydrophobic Interactions)
疏水相互作用不是真正的化学键，而是一种熵驱动的现象。在水溶液中，非极性分子或基团倾向于聚集在一起，以减少与水分子的接触面积，从而增加水分子的熵，使体系更加稳定。在药物-靶点相互作用中，疏水相互作用通常发生在药物分子的非极性部分和靶点蛋白的疏水氨基酸残基（如苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等）之间。
⚝ 特点：
▮▮▮▮⚝ 熵驱动的相互作用，能量范围可变，取决于疏水表面的大小和形状。
▮▮▮▮⚝ 没有方向性，主要取决于疏水表面的接触面积。
▮▮▮▮⚝ 在水溶液环境中特别重要，因为水的存在增强了疏水基团的聚集趋势。
⚝ 在药物-靶点相互作用中的作用：
▮▮▮▮⚝ 驱动药物分子进入靶点的疏水结合口袋。
▮▮▮▮⚝ 增强药物与靶点的结合强度，尤其是在靶点结合口袋具有疏水性特征时。
▮▮▮▮⚝ 提高药物的选择性，因为疏水相互作用可以区分不同靶点结合口袋的疏水性差异。
▮▮▮▮⚝ 例如，许多类固醇药物和脂溶性药物主要通过疏水相互作用与靶点蛋白结合。
总结来说，非共价键在药物-靶点相互作用中起着至关重要的作用。离子键、氢键、范德华力和疏水相互作用共同决定了药物与靶点的结合强度、选择性和药效。药物化学家在药物设计过程中，需要充分考虑这些非共价键的作用，通过优化药物分子的结构，增强与靶点的非共价相互作用，从而提高药物的活性和治疗效果。
3.1.2 共价键 (Covalent Bonds)
小节概要
介绍共价键的特点和在不可逆抑制剂药物设计中的应用。与非共价键不同，共价键是原子之间通过共享电子对形成的强化学键。共价键的形成通常是不可逆的，或者需要很高的能量才能断裂。在药物化学中，共价键的形成虽然不如非共价键常见，但在某些特定情况下，利用共价键设计药物可以实现独特的药理效应。
① 共价键的特点
⚝ 强的结合力：共价键是所有化学键中最强的类型之一，其键能通常在 200-800 kJ/mol 范围内，远高于非共价键。
⚝ 不可逆性或准不可逆性：共价键一旦形成，通常很难断裂，除非通过化学反应或酶的催化作用。因此，共价键形成的药物-靶点复合物通常是稳定的和持久的。
⚝ 高度特异性：共价键的形成需要特定的化学反应条件和反应基团。在药物-靶点相互作用中，共价键的形成通常需要药物分子包含特定的亲电子基团，能够与靶点蛋白中亲核氨基酸残基（如半胱氨酸、丝氨酸、赖氨酸等）发生共价反应。
② 共价键在不可逆抑制剂药物设计中的应用
利用共价键设计药物的主要策略是开发不可逆抑制剂 (irreversible inhibitors)。不可逆抑制剂与靶点蛋白活性中心的特定氨基酸残基形成共价键，永久性地修饰和失活靶点蛋白，从而产生持久的药理效应。
⚝ 不可逆抑制剂的优势：
▮▮▮▮⚝ 长效性：由于共价键的不可逆性，不可逆抑制剂可以产生持久的药理效应，即使药物分子从体内清除，靶点蛋白的抑制作用仍然存在，从而减少给药频率，提高患者的依从性。
▮▮▮▮⚝ 高选择性：通过精确设计药物分子的反应基团和靶向基团，可以实现对特定靶点蛋白的高度选择性抑制，减少脱靶效应和副作用。
▮▮▮▮⚝ 克服耐药性：对于某些通过靶点蛋白突变产生耐药性的疾病，不可逆抑制剂可能仍然有效，因为共价修饰机制可能不受某些突变的影响。
⚝ 不可逆抑制剂的设计策略：
▮▮▮▮⚝ 亲电子基团的引入：在药物分子中引入亲电子基团，如环氧基、氮丙啶基、α,β-不饱和羰基、卤代乙酰胺基等，这些基团能够与靶点蛋白活性中心的亲核氨基酸残基发生共价反应。
▮▮▮▮⚝ 靶向基团的优化：通过优化药物分子的靶向基团，提高药物分子与靶点的亲和力和选择性，确保亲电子基团能够精确地与靶点蛋白的特定位点发生共价反应。
▮▮▮▮⚝ 前药策略的应用：为了提高药物的靶向性和安全性，可以采用前药策略，将亲电子基团以保护形式引入药物分子，在前药到达靶点部位后，通过酶的催化作用或生理条件的作用，释放出活性药物，并与靶点蛋白发生共价反应。
⚝ 不可逆抑制剂药物实例：
▮▮▮▮⚝ 青霉素类抗生素 (Penicillins)：青霉素类抗生素通过其β-内酰胺环与细菌细胞壁合成酶——转肽酶 (transpeptidase) 活性中心的丝氨酸残基发生酰化反应，形成稳定的共价加合物，不可逆地抑制酶的活性，从而抑制细菌细胞壁的合成，发挥抗菌作用。
▮▮▮▮⚝ 奥美拉唑 (Omeprazole)：奥美拉唑是一种质子泵抑制剂 (proton pump inhibitor, PPI)，用于治疗胃酸相关疾病。奥美拉唑在胃酸环境下转化为活性代谢物，活性代谢物中的硫原子攻击胃壁细胞上的H+/K+-ATP酶（质子泵）的半胱氨酸残基，形成二硫键，不可逆地抑制质子泵的活性，从而减少胃酸分泌。
▮▮▮▮⚝ 依鲁替尼 (Ibrutinib)：依鲁替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton's tyrosine kinase, BTK) 不可逆抑制剂，用于治疗B细胞淋巴瘤。依鲁替尼分子中的α,β-不饱和酰胺基团与BTK蛋白活性中心的半胱氨酸残基发生迈克尔加成反应 (Michael addition)，形成共价键，不可逆地抑制BTK的活性，从而抑制B细胞的增殖和存活。
尽管共价键具有不可逆性和持久性的特点，但在药物设计中应用共价键策略也需要谨慎考虑其潜在的毒性和脱靶效应。共价键的形成可能导致药物分子与非靶点蛋白发生意外的共价反应，引起不良反应。因此，在设计共价键药物时，必须充分评估其安全性和选择性，确保药物能够精确地靶向目标蛋白，并最大限度地减少对正常细胞和组织的影响。
3.2 药物作用类型 (Types of Drug Action)
章节概要
根据药物与靶点相互作用后产生的生物效应，将药物作用类型分为激动剂 (agonist)、拮抗剂 (antagonist)、反向激动剂 (inverse agonist) 和别构调节剂 (allosteric modulator) 等。药物与靶点结合后，并非总是激活靶点产生生物效应，也可能抑制靶点的活性，或者调节靶点的功能。理解不同类型的药物作用，有助于我们更好地理解药物的作用机制，并指导药物设计。
3.2.1 激动剂 (Agonist)
小节概要
定义激动剂，并介绍其作用机制和类型，如完全激动剂 (full agonist) 和部分激动剂 (partial agonist)。激动剂是一类药物，它们与靶点结合后，能够激活靶点，产生与内源性配体 (endogenous ligand) 相似的生物效应。
① 激动剂的定义
激动剂是指与受体或酶等生物靶点结合后，能够激活靶点，诱导下游信号通路，最终产生生物效应的药物分子。激动剂的作用类似于人体内源性配体，如神经递质、激素等，它们通过与受体结合，启动细胞内的生理过程。
② 激动剂的作用机制
激动剂发挥作用的基本机制是与靶点结合，诱导靶点发生构象变化，从而激活靶点的功能。对于受体而言，激动剂的结合可以稳定受体的活性构象，促进受体与下游信号分子的相互作用，启动信号转导通路，最终产生细胞或组织水平的生物效应。对于酶而言，激动剂的结合可能改变酶的构象，提高酶的催化活性，或者促进酶与其他分子的相互作用。
③ 激动剂的类型
根据激动剂激活靶点能力的强弱，可以将激动剂分为完全激动剂和部分激动剂。
⚝ 完全激动剂 (Full Agonist)：完全激动剂是指能够产生最大程度生物效应的激动剂。当完全激动剂与靶点结合并达到饱和浓度时，能够诱导靶点产生最大程度的激活，达到最大效应 (Emax)。完全激动剂的效能 (efficacy) 高，通常被认为是参考标准，用于比较其他激动剂的活性。
▮▮▮▮⚝ 实例：异丙肾上腺素 (isoproterenol) 是β-肾上腺素受体 (β-adrenergic receptor) 的完全激动剂，能够最大程度地激活β-受体，引起心率加快、支气管扩张等效应。
⚝ 部分激动剂 (Partial Agonist)：部分激动剂是指即使在饱和浓度下，也无法产生与完全激动剂相同的最大生物效应的激动剂。部分激动剂与靶点结合后，也能激活靶点，但激活程度低于完全激动剂，产生的最大效应 (Emax) 小于完全激动剂。部分激动剂的效能低于完全激动剂。
▮▮▮▮⚝ 实例：丁丙诺啡 (buprenorphine) 是μ-阿片受体 (μ-opioid receptor) 的部分激动剂，能够激活μ-受体产生镇痛效应，但其最大镇痛效应低于完全激动剂吗啡 (morphine)。丁丙诺啡的部分激动剂特性使其具有较低的呼吸抑制风险，在临床上用于治疗疼痛和阿片依赖。
⚝ 临床意义：
▮▮▮▮⚝ 治疗疾病：激动剂类药物广泛用于治疗各种疾病，例如，β-肾上腺素受体激动剂用于治疗哮喘，多巴胺受体激动剂用于治疗帕金森病。
▮▮▮▮⚝ 诊断：某些激动剂可以作为诊断试剂，例如，放射性标记的受体激动剂可以用于受体显像，帮助诊断疾病。
▮▮▮▮⚝ 研究工具：激动剂是研究靶点功能和信号通路的重要工具，通过激动剂可以研究靶点激活后的下游效应，揭示疾病的发生机制。
在药物设计中，开发激动剂类药物是重要的策略之一。通过优化药物分子的结构，提高其与靶点的亲和力和效能，可以开发出更有效、更安全的激动剂类药物，用于治疗各种疾病。
3.2.2 拮抗剂 (Antagonist)
小节概要
定义拮抗剂，并介绍其作用机制和类型，如竞争性拮抗剂 (competitive antagonist) 和非竞争性拮抗剂 (non-competitive antagonist)。拮抗剂是一类药物，它们与靶点结合后，能够阻断内源性配体或激动剂与靶点的结合，从而抑制靶点的激活和生物效应。
① 拮抗剂的定义
拮抗剂是指与受体或酶等生物靶点结合后，不激活靶点，反而阻断内源性配体或激动剂与靶点结合，从而抑制靶点活性和生物效应的药物分子。拮抗剂本身没有内在活性 (intrinsic activity)，其主要作用是阻止靶点被激活。
② 拮抗剂的作用机制
拮抗剂发挥作用的基本机制是与靶点结合，占据靶点的结合位点，阻止激动剂或内源性配体与靶点结合，从而竞争性或非竞争性地抑制靶点的激活。对于受体而言，拮抗剂的结合可以阻止受体构象向活性状态转变，或者阻止受体与下游信号分子的相互作用。对于酶而言，拮抗剂的结合可能阻止底物进入酶的活性中心，或者改变酶的构象，降低酶的催化活性。
③ 拮抗剂的类型
根据拮抗剂与激动剂竞争靶点结合位点的方式，可以将拮抗剂分为竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂。
⚝ 竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonist)：竞争性拮抗剂是指与激动剂竞争同一靶点结合位点的拮抗剂。竞争性拮抗剂与靶点的结合是可逆的，其与靶点的结合和解离处于动态平衡。在存在竞争性拮抗剂的情况下，激动剂需要更高的浓度才能达到相同的生物效应。竞争性拮抗剂的存在会使激动剂的剂量-效应曲线平行右移，但最大效应 (Emax) 不变。
▮▮▮▮⚝ 特点：
▮▮▮▮▮▮▮▮⚝ 与激动剂竞争同一结合位点。
▮▮▮▮▮▮▮▮⚝ 可逆性结合。
▮▮▮▮▮▮▮▮⚝ 拮抗作用可以被增加激动剂浓度所克服。
▮▮▮▮▮▮▮▮⚝ 剂量-效应曲线平行右移，Emax不变。
▮▮▮▮⚝ 实例：纳洛酮 (naloxone) 是μ-阿片受体的竞争性拮抗剂，用于逆转阿片类药物过量引起的呼吸抑制。纳洛酮与μ-受体结合，竞争性地阻断吗啡等阿片类药物与μ-受体的结合，从而解除阿片类药物的药理效应。
⚝ 非竞争性拮抗剂 (Non-competitive Antagonist)：非竞争性拮抗剂是指与靶点的结合位点不同于激动剂结合位点的拮抗剂，或者与靶点形成共价键的拮抗剂。非竞争性拮抗剂与靶点的结合可能是可逆的或不可逆的。非竞争性拮抗剂的存在会降低激动剂的最大效应 (Emax)，即使增加激动剂浓度也无法完全克服拮抗作用。
▮▮▮▮⚝ 特点：
▮▮▮▮▮▮▮▮⚝ 与激动剂结合位点不同，或形成共价键。
▮▮▮▮▮▮▮▮⚝ 可逆或不可逆结合。
▮▮▮▮▮▮▮▮⚝ 拮抗作用不能被增加激动剂浓度完全克服。
▮▮▮▮▮▮▮▮⚝ 剂量-效应曲线最大效应 (Emax) 降低。
▮▮▮▮⚝ 实例：酚妥拉明 (phentolamine) 是一种α-肾上腺素受体 (α-adrenergic receptor) 的非竞争性拮抗剂，能够与α-受体结合，改变受体的构象，即使在高浓度激动剂存在下，也无法完全激活α-受体。
⚝ 临床意义：
▮▮▮▮⚝ 治疗疾病：拮抗剂类药物广泛用于治疗各种疾病，例如，β-肾上腺素受体拮抗剂（β-受体阻滞剂）用于治疗高血压、心绞痛等，组胺H1受体拮抗剂（抗组胺药）用于治疗过敏性疾病。
▮▮▮▮⚝ 解毒：某些拮抗剂可以作为解毒剂，例如，纳洛酮用于逆转阿片类药物过量，阿托品 (atropine) 用于解救有机磷农药中毒。
▮▮▮▮⚝ 研究工具：拮抗剂是研究靶点功能和信号通路的重要工具，通过拮抗剂可以阻断靶点的激活，研究靶点在生理和病理过程中的作用。
在药物设计中，开发拮抗剂类药物也是重要的策略之一。通过优化药物分子的结构，提高其与靶点的亲和力和选择性，可以开发出更有效、更安全的拮抗剂类药物，用于治疗各种疾病。
3.2.3 反向激动剂 (Inverse Agonist)
小节概要
定义反向激动剂，并阐述其与激动剂和拮抗剂的区别。反向激动剂是一类特殊的药物，它们与靶点结合后，不仅不激活靶点，反而降低靶点的基础活性 (basal activity)。反向激动剂主要作用于具有构成型活性 (constitutive activity) 的靶点。
① 反向激动剂的定义
反向激动剂是指与受体等生物靶点结合后，能够降低靶点基础活性，产生与激动剂相反生物效应的药物分子。反向激动剂与拮抗剂的区别在于，拮抗剂只是阻断激动剂的作用，不影响靶点的基础活性，而反向激动剂则能主动降低靶点的基础活性。
② 反向激动剂的作用机制
反向激动剂主要作用于具有构成型活性的受体。构成型活性是指在没有配体结合的情况下，受体自身也具有一定的活性，能够自发地激活下游信号通路。反向激动剂与受体结合后，能够稳定受体的非活性构象，抑制受体的构成型活性，从而降低下游信号通路的活性，产生与激动剂相反的生物效应。
③ 反向激动剂与激动剂和拮抗剂的区别
⚝ 激动剂：激活靶点，增加靶点活性，产生生物效应。
⚝ 拮抗剂：阻断激动剂作用，不影响靶点基础活性，本身没有活性。
⚝ 反向激动剂：降低靶点基础活性，产生与激动剂相反的生物效应。
可以用受体的构象平衡模型来解释这三种药物的作用：受体存在活性构象 (R) 和非活性构象 (R) 两种状态，两者之间存在平衡。激动剂倾向于与R结合，稳定R构象，使平衡向R方向移动，增加受体活性；拮抗剂与R和R*的亲和力相似，不影响构象平衡，只是占据结合位点，阻止激动剂结合；反向激动剂倾向于与R结合，稳定R构象，使平衡向R方向移动，降低受体活性。
\[ R \rightleftharpoons R^* \]
⚝ R: 非活性构象 (Inactive conformation)
⚝ R*: 活性构象 (Active conformation)
⚝ 激动剂 (Agonist): 偏好结合 R，使平衡向 R 移动 (Prefers R, shifts equilibrium to R)
⚝ 拮抗剂 (Antagonist): 与 R 和 R 结合力相近，不影响平衡 (Similar affinity for R and R, no shift in equilibrium)
⚝ 反向激动剂 (Inverse Agonist): 偏好结合 R，使平衡向 R 移动 (Prefers R, shifts equilibrium to R)
④ 反向激动剂的实例
⚝ β-咔啉类化合物 (β-Carbolines)：某些β-咔啉类化合物是苯二氮䓬受体 (benzodiazepine receptor) 的反向激动剂，能够降低苯二氮䓬受体的构成型活性，产生焦虑、惊厥等效应，与苯二氮䓬类激动剂（如地西泮）的镇静、抗焦虑效应相反。
⚝ 组胺H3受体反向激动剂 (Histamine H3 Receptor Inverse Agonists)：组胺H3受体是一种G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor, GPCR)，具有构成型活性。一些组胺H3受体反向激动剂，如吡普坦 (pitolisant)，能够降低H3受体的构成型活性，增加神经递质的释放，具有促醒作用，用于治疗发作性睡病。
⚝ 临床意义：
▮▮▮▮⚝ 治疗疾病：反向激动剂类药物在某些疾病的治疗中具有独特的优势，例如，组胺H3受体反向激动剂用于治疗发作性睡病。
▮▮▮▮⚝ 研究工具：反向激动剂是研究具有构成型活性靶点的重要工具，通过反向激动剂可以研究靶点的构成型活性在生理和病理过程中的作用。
在药物设计中，开发反向激动剂类药物是针对具有构成型活性靶点的重要策略。通过优化药物分子的结构，提高其与靶点的亲和力和反向激动活性，可以开发出新型的治疗药物。
3.2.4 别构调节剂 (Allosteric Modulator)
小节概要
定义别构调节剂，并介绍其作用机制和在药物设计中的应用。别构调节剂是一类药物，它们与靶点上不同于激动剂或内源性配体结合位点的别构位点 (allosteric site) 结合，通过改变靶点的构象，调节靶点对激动剂的反应性，从而增强或减弱激动剂的效应。
① 别构调节剂的定义
别构调节剂是指与靶点蛋白的别构位点结合，通过改变靶点蛋白的构象，调节靶点蛋白功能（如配体结合、酶活性、信号转导等）的药物分子。别构调节剂本身可能没有直接的激动或拮抗活性，但能够调节内源性配体或激动剂的效应。
② 别构调节剂的作用机制
别构调节剂与靶点蛋白的别构位点结合后，可以引起靶点蛋白构象的改变。这种构象改变可以影响靶点蛋白的活性中心或正构位点 (orthosteric site) 的结构和功能，从而调节靶点蛋白对激动剂或内源性配体的反应性。别构调节剂的作用可以是正向的（正向别构调节剂，positive allosteric modulator, PAM），也可以是负向的（负向别构调节剂，negative allosteric modulator, NAM）。
⚝ 正向别构调节剂 (PAM)：PAM与别构位点结合后，可以增强激动剂与正构位点的结合亲和力，或者增强激动剂激活靶点的效能，从而增强激动剂的生物效应。PAM本身可能没有激动活性，但能够协同激动剂的作用。
▮▮▮▮⚝ 作用机制：
▮▮▮▮▮▮▮▮⚝ 增加激动剂的亲和力 (Affinity enhancement)。
▮▮▮▮▮▮▮▮⚝ 增加激动剂的效能 (Efficacy enhancement)。
▮▮▮▮▮▮▮▮⚝ 两者兼有。
⚝ 负向别构调节剂 (NAM)：NAM与别构位点结合后，可以降低激动剂与正构位点的结合亲和力，或者降低激动剂激活靶点的效能，从而减弱激动剂的生物效应。NAM本身可能没有拮抗活性，但能够减弱激动剂的作用。
▮▮▮▮⚝ 作用机制：
▮▮▮▮▮▮▮▮⚝ 降低激动剂的亲和力 (Affinity reduction)。
▮▮▮▮▮▮▮▮⚝ 降低激动剂的效能 (Efficacy reduction)。
▮▮▮▮▮▮▮▮⚝ 两者兼有。
③ 别构调节剂的优势
与正构位点药物相比，别构调节剂具有以下优势：
⚝ 更高的选择性：别构位点通常在不同靶点蛋白之间差异较大，因此别构调节剂可能具有更高的靶点选择性，减少脱靶效应和副作用。
⚝ 精细的调节：别构调节剂可以调节内源性配体的效应，实现对生理功能的精细调节，更符合生理调控的特点。
⚝ 协同作用：PAM可以与内源性配体或激动剂协同作用，增强治疗效果，同时可能降低激动剂的剂量和副作用。
⚝ 克服耐药性：别构位点药物的作用机制与正构位点药物不同，可能克服正构位点药物产生的耐药性。
④ 别构调节剂的实例
⚝ 苯二氮䓬类药物 (Benzodiazepines)：苯二氮䓬类药物，如地西泮 (diazepam)，是GABAA受体 (GABAA receptor) 的PAM。苯二氮䓬类药物与GABAA受体的别构位点结合后，增强GABA（γ-氨基丁酸）与GABAA受体正构位点的结合，增加氯离子通道开放的频率，从而增强GABA的抑制性神经递质作用，产生镇静、抗焦虑、抗惊厥等效应。
⚝ 恩丹西酮 (Ondansetron)：恩丹西酮是一种5-HT3受体 (5-HT3 receptor) 的NAM，用于治疗化疗引起的恶心呕吐。恩丹西酮与5-HT3受体的别构位点结合后，降低5-羟色胺 (5-HT) 与5-HT3受体正构位点的结合，减弱5-HT的激动效应，从而抑制呕吐反射。
⚝ 西尼卡塞 (Cinacalcet)：西尼卡塞是一种钙敏感受体 (calcium-sensing receptor, CaSR) 的PAM，用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症。西尼卡塞与CaSR的别构位点结合后，增强Ca2+与CaSR正构位点的结合，增加CaSR的敏感性，从而抑制甲状旁腺激素 (parathyroid hormone, PTH) 的分泌。
⚝ 药物设计中的应用：
▮▮▮▮⚝ 发现新的药物靶点：别构位点的发现为药物设计提供了新的靶点，可以开发针对别构位点的药物。
▮▮▮▮⚝ 提高药物选择性：针对别构位点设计药物，可以提高药物的选择性，减少脱靶效应。
▮▮▮▮⚝ 调节内源性配体效应：利用别构调节剂可以精细调节内源性配体的效应，实现更符合生理的治疗策略。
▮▮▮▮⚝ 开发新型药物：别构调节剂为开发新型药物提供了新的思路和方法，有望解决传统正构位点药物面临的挑战。
在药物设计中，别构调节策略越来越受到重视。通过深入研究靶点蛋白的别构位点，开发具有高选择性、高疗效、低毒副作用的别构调节剂类药物，将是未来药物研发的重要方向。
3.3 药物诱导的靶点构象变化 (Drug-Induced Conformational Changes of Targets)
章节概要
阐述药物与靶点结合后可能诱导靶点发生的构象变化，以及构象变化对药物作用的影响。药物与靶点的相互作用不仅仅是简单的结合，更重要的是药物结合后能够诱导靶点发生构象变化，从而启动或抑制靶点的功能。理解药物诱导的靶点构象变化，对于深入理解药物作用机制和指导药物设计至关重要。
3.3.1 构象选择 (Conformational Selection)
小节概要
介绍构象选择模型，以及药物如何选择性地结合靶点的特定构象。构象选择模型认为，靶点蛋白在没有配体结合的情况下，就存在多种不同的构象状态，这些构象状态之间处于动态平衡。药物分子能够选择性地结合靶点蛋白预先存在的某种特定构象，从而将构象平衡向该构象状态移动，产生生物效应。
① 构象选择模型的概念
构象选择模型 (conformational selection model) 认为，蛋白质并非只有一个固定的构象，而是在溶液中以多种不同的构象状态存在，这些构象状态之间相互转换，处于动态平衡。每种构象状态都具有不同的能量和结构特征。配体（如药物分子）能够选择性地结合蛋白质预先存在的某种特定构象，并且与该构象具有更高的亲和力。配体的结合会稳定该构象状态，并将构象平衡向该构象状态移动，从而产生生物效应。
② 构象选择模型与诱导契合模型的区别
构象选择模型与诱导契合模型 (induced fit model) 是两种解释配体-蛋白质相互作用的经典模型。
⚝ 构象选择模型 (Conformational Selection)：
▮▮▮▮⚝ 蛋白质预先存在多种构象状态。
▮▮▮▮⚝ 配体选择性地结合蛋白质预先存在的某种特定构象。
▮▮▮▮⚝ 配体的结合稳定该构象，并将构象平衡向该构象移动。
▮▮▮▮⚝ 蛋白质构象变化是选择性的，而非由配体诱导产生新的构象。
⚝ 诱导契合模型 (Induced Fit)：
▮▮▮▮⚝ 蛋白质最初处于非活性构象。
▮▮▮▮⚝ 配体与蛋白质结合后，诱导蛋白质发生构象变化，形成活性构象。
▮▮▮▮⚝ 蛋白质构象变化是由配体诱导产生的。
实际上，构象选择和诱导契合并非完全互斥，而是配体-蛋白质相互作用的两种极端情况。在许多情况下，配体-蛋白质相互作用可能同时包含构象选择和诱导契合的成分。
③ 构象选择在药物作用中的意义
⚝ 解释药物的选择性：药物分子可能对不同的靶点蛋白的不同构象状态具有不同的亲和力，从而实现对特定靶点的选择性结合。例如，某种药物可能选择性地结合靶点蛋白的活性构象，而不结合非活性构象，从而只激活目标靶点，减少脱靶效应。
⚝ 指导药物设计：理解靶点蛋白的构象动态变化，可以帮助药物化学家设计能够选择性地结合靶点蛋白活性构象的药物分子，提高药物的活性和选择性。例如，可以设计能够稳定靶点蛋白活性构象的激动剂，或者能够稳定靶点蛋白非活性构象的拮抗剂或反向激动剂。
⚝ 解释变构调节机制：构象选择模型也可以解释别构调节剂的作用机制。别构调节剂可能选择性地结合靶点蛋白的某种别构构象，从而改变靶点蛋白的正构位点的构象，调节靶点蛋白对激动剂的反应性。
④ 研究构象选择的方法
⚝ X-射线晶体学 (X-ray Crystallography)：通过解析配体结合和未结合状态下靶点蛋白的晶体结构，可以比较不同构象状态的结构差异，揭示构象选择的结构基础。
⚝ 核磁共振波谱 (Nuclear Magnetic Resonance, NMR)：NMR可以研究溶液状态下蛋白质的构象动态变化，检测不同构象状态之间的平衡和转换，以及配体结合对构象平衡的影响。
⚝ 冷冻电子显微镜 (Cryo-Electron Microscopy, Cryo-EM)：Cryo-EM可以解析蛋白质复合物的高分辨率结构，研究配体结合诱导的蛋白质构象变化，尤其适用于研究膜蛋白等难以结晶的蛋白质。
⚝ 分子动力学模拟 (Molecular Dynamics Simulation, MD Simulation)：MD模拟可以模拟蛋白质在溶液中的构象动态变化，研究配体结合对蛋白质构象平衡的影响，预测配体选择性结合的构象状态。
通过结合结构生物学、生物物理学和计算生物学等多种研究方法，可以深入理解构象选择在药物作用中的作用，为基于构象选择的药物设计提供理论基础和实验依据。
3.3.2 诱导契合 (Induced Fit)
小节概要
介绍诱导契合模型，以及药物如何诱导靶点发生构象变化以实现最佳结合。诱导契合模型认为，靶点蛋白最初可能处于非活性或低活性构象，当药物分子与靶点结合时，能够诱导靶点发生构象变化，形成与药物分子更匹配的结合口袋，实现最佳的结合和生物效应。
① 诱导契合模型的概念
诱导契合模型 (induced fit model) 认为，靶点蛋白并非是静态的、刚性的分子，而具有一定的柔性和可塑性。当配体（如药物分子）与靶点蛋白结合时，靶点蛋白能够发生构象变化，调整自身的结构，以适应配体的形状和化学性质，形成更紧密、更稳定的配体-蛋白质复合物。这种构象变化是由配体诱导产生的，目的是实现配体与蛋白质之间的最佳“契合”。
② 诱导契合模型与锁钥模型的区别
诱导契合模型是对早期“锁钥模型” (lock-and-key model) 的发展和完善。“锁钥模型”认为，酶和底物（或受体和配体）之间的结合就像锁和钥匙一样，酶的活性中心（或受体的结合口袋）具有固定的形状，底物（或配体）必须具有与活性中心（或结合口袋）形状互补的结构才能结合。
⚝ 锁钥模型 (Lock-and-Key Model)：
▮▮▮▮⚝ 酶活性中心（或受体结合口袋）具有固定的形状。
▮▮▮▮⚝ 底物（或配体）必须具有与活性中心（或结合口袋）形状互补的结构才能结合。
▮▮▮▮⚝ 酶和底物（或受体和配体）的结合是静态的、刚性的。
⚝ 诱导契合模型 (Induced Fit Model)：
▮▮▮▮⚝ 酶活性中心（或受体结合口袋）具有一定的柔性和可塑性。
▮▮▮▮⚝ 底物（或配体）与酶（或受体）结合时，诱导酶（或受体）发生构象变化。
▮▮▮▮⚝ 酶和底物（或受体和配体）的结合是动态的、柔性的。
▮▮▮▮⚝ 构象变化使酶活性中心（或受体结合口袋）与底物（或配体）更匹配，实现最佳结合。
③ 诱导契合在药物作用中的意义
⚝ 提高药物的结合亲和力：诱导契合可以使药物分子与靶点蛋白形成更紧密的结合，增加药物与靶点的接触面积，优化相互作用，从而提高药物的结合亲和力。
⚝ 增强药物的选择性：诱导契合可以使药物分子与特定靶点蛋白的结合口袋形成更精确的匹配，减少与非靶点蛋白的结合，从而提高药物的选择性。
⚝ 启动靶点的功能：诱导契合引起的靶点蛋白构象变化，可能是激活靶点功能的关键步骤。例如，药物分子诱导受体发生构象变化，形成能够与下游信号分子相互作用的活性构象，从而启动信号转导通路。
⚝ 解释酶的催化机制：诱导契合在酶催化反应中也起着重要作用。底物与酶结合后，诱导酶活性中心发生构象变化，形成有利于催化反应进行的微环境，降低反应的活化能，加速化学反应的进行。
④ 研究诱导契合的方法
⚝ X-射线晶体学 (X-ray Crystallography)：通过比较配体结合和未结合状态下靶点蛋白的晶体结构，可以观察到配体结合诱导的靶点蛋白构象变化，揭示诱导契合的结构基础。
⚝ 核磁共振波谱 (Nuclear Magnetic Resonance, NMR)：NMR可以研究溶液状态下蛋白质的构象变化，实时监测配体结合诱导的蛋白质构象动态变化过程。
⚝ 冷冻电子显微镜 (Cryo-Electron Microscopy, Cryo-EM)：Cryo-EM可以解析蛋白质复合物的高分辨率结构，研究配体结合诱导的蛋白质构象变化，尤其适用于研究膜蛋白等大分子复合物的构象变化。
⚝ 分子动力学模拟 (Molecular Dynamics Simulation, MD Simulation)：MD模拟可以模拟配体与蛋白质相互作用过程中的构象变化，研究诱导契合的动态过程和能量变化，预测配体诱导的构象变化。
通过结合多种研究方法，可以深入理解诱导契合在药物作用中的作用，为基于诱导契合的药物设计提供理论指导和实验依据。药物化学家可以利用诱导契合原理，设计能够诱导靶点蛋白发生有利构象变化的药物分子，从而提高药物的活性、选择性和治疗效果。
药物-靶点相互作用是药物化学的核心内容。深入理解药物与靶点之间的结合力、作用类型和构象变化，是药物设计和优化的基础。本章系统介绍了药物-靶点相互作用的基本原理和机制，为后续章节的药物设计策略和方法奠定了坚实的理论基础。
4. 药代动力学与药效动力学 (Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, PK/PD)
本章系统讲解药代动力学 (Pharmacokinetics, PK) 和药效动力学 (Pharmacodynamics, PD) 的基本原理，以及PK/PD模型在药物研发中的应用。
4.1 药代动力学 (Pharmacokinetics, PK)
详细介绍药代动力学的四个过程：吸收 (Absorption)、分布 (Distribution)、代谢 (Metabolism) 和排泄 (Excretion) (ADME)。
4.1.1 吸收 (Absorption)
阐述药物吸收的途径和机制，以及影响药物吸收的因素。
药物吸收 (Absorption) 是指药物从给药部位进入血液循环的过程。对于大多数药物来说，要发挥全身性作用，首先必须被吸收。药物吸收的程度和速率直接影响药物的生物利用度 (Bioavailability) 和起效时间。
① 药物吸收的途径
药物可以通过多种途径给药，不同的给药途径，药物吸收的部位和机制有所不同。主要的给药途径包括：
▮ 口服给药 (Oral administration)：是最常见的给药途径，药物经胃肠道吸收。
▮ 静脉注射给药 (Intravenous injection)：药物直接进入血液循环，吸收过程被绕过，生物利用度为100%。
▮ 肌内注射给药 (Intramuscular injection)：药物注射到肌肉组织，通过毛细血管吸收进入血液循环。
▮ 皮下注射给药 (Subcutaneous injection)：药物注射到皮下组织，吸收过程与肌内注射类似，但吸收速率可能稍慢。
▮ 经皮给药 (Transdermal administration)：药物通过皮肤吸收进入血液循环，适用于脂溶性较好的药物。
▮ 吸入给药 (Inhalation administration)：药物以气体或气雾剂形式吸入，通过呼吸道黏膜吸收，快速起效，主要用于治疗呼吸系统疾病。
▮ 直肠给药 (Rectal administration)：药物通过直肠黏膜吸收，适用于不能口服或需要避免肝脏首关效应 (First-pass effect) 的药物。
▮ 舌下给药 (Sublingual administration)：药物置于舌下，通过口腔黏膜吸收，快速起效，避免肝脏首关效应。
② 药物吸收的机制
药物跨膜转运是吸收的关键步骤。细胞膜主要由脂质双分子层构成，膜上有蛋白质通道和载体。药物跨膜转运的机制主要包括：
▮ 被动转运 (Passive transport)：
▮▮▮▮ⓐ 简单扩散 (Simple diffusion)：药物分子顺浓度梯度从高浓度侧向低浓度侧转运，不需要载体，也不消耗能量。脂溶性小分子药物主要通过简单扩散吸收。
▮▮▮▮ⓑ 滤过 (Filtration)：小分子水溶性药物通过细胞膜上的水通道或细胞间隙，随水流一起转运。
▮ 主动转运 (Active transport)：药物分子逆浓度梯度转运，需要载体蛋白的参与，并消耗能量 (ATP)。主动转运具有选择性、饱和性和竞争性。
▮ 易化扩散 (Facilitated diffusion)：药物分子顺浓度梯度转运，需要载体蛋白的参与，但不消耗能量。易化扩散也具有选择性、饱和性和竞争性，但转运速率比简单扩散快。
▮ 胞饮与胞吐 (Pinocytosis and exocytosis)：细胞膜内陷包裹药物分子形成囊泡进入细胞内，称为胞饮；反之，囊泡与细胞膜融合将物质释放到细胞外，称为胞吐。胞饮和胞吐主要用于转运大分子药物，如蛋白质和核酸类药物。
③ 影响药物吸收的因素
多种因素可以影响药物的吸收，包括药物自身性质和生理因素。
▮ 药物的理化性质：
▮▮▮▮ⓐ 分子量 (Molecular weight)：分子量小的药物更容易吸收。
▮▮▮▮ⓑ 脂溶性 (Lipophilicity)：脂溶性药物更容易通过细胞膜的脂质层，吸收较好。通常用油水分配系数 (Partition coefficient, P) 或辛醇-水分配系数 (LogP) 来衡量药物的脂溶性。LogP值越高，脂溶性越强。
▮▮▮▮ⓒ 水溶性 (Water solubility)：水溶性药物在水性介质中溶解性好，有利于药物的溶解和释放，但过高的水溶性会降低其跨膜能力。
▮▮▮▮ⓓ 解离度 (Degree of ionization)：大多数药物是弱酸或弱碱，其解离状态受pH值影响。非解离型药物脂溶性高，容易吸收；解离型药物水溶性高，不易吸收。酸性药物在酸性环境中不易解离，碱性药物在碱性环境中不易解离。
▮▮▮▮ⓔ 剂型与制剂工艺 (Dosage form and formulation)：药物的剂型和制剂工艺会影响药物的释放、溶解和吸收速率。例如，缓释制剂和控释制剂可以延长药物的吸收时间。
▮ 生理因素：
▮▮▮▮ⓐ 给药途径 (Route of administration)：不同的给药途径，吸收部位的生理环境不同，吸收速率和程度也不同。
▮▮▮▮ⓑ 胃肠道pH值 (Gastrointestinal pH)：胃液pH值约为1-2，小肠pH值约为6-7。pH值影响药物的解离度，从而影响吸收。
▮▮▮▮ⓒ 胃肠道蠕动与排空 (Gastrointestinal motility and emptying)：胃肠蠕动可以促进药物与吸收部位的接触，但过快的蠕动可能减少吸收时间。胃排空速率影响药物到达小肠的时间，从而影响吸收。
▮▮▮▮ⓓ 胃肠道血流 (Gastrointestinal blood flow)：血流丰富的部位药物吸收快。
▮▮▮▮ⓔ 首关效应 (First-pass effect)：口服药物在吸收过程中，首先经过肝脏，部分药物在肝脏被代谢，导致进入体循环的药量减少，称为肝脏首关效应。肠道也存在首关效应，称为肠道首关效应。
▮▮▮▮ⓕ 疾病状态 (Disease states)：某些疾病，如胃肠道疾病、肝脏疾病等，会影响药物的吸收。
▮▮▮▮ⓖ 年龄 (Age)：新生儿和老年人的生理功能与成人不同，药物吸收可能受到影响。
▮▮▮▮ⓗ 食物 (Food)：食物可以影响胃排空、胃肠道pH值、酶活性等，从而影响药物吸收。
4.1.2 分布 (Distribution)
介绍药物在体内的分布过程，以及影响药物分布的因素，如血浆蛋白结合、组织渗透等。
药物分布 (Distribution) 是指药物吸收进入血液循环后，从血液向各组织器官转运的过程。药物分布的广泛性和速度决定了药物在靶器官的浓度和起效速度，也影响药物的消除和作用持续时间。
① 药物分布的特点
▮ 不均匀性：药物在体内各组织器官的分布是不均匀的，不同组织器官的血流灌注、组织屏障、pH值、转运蛋白等差异导致药物浓度不同。
▮ 动态平衡：药物在血液和组织之间存在动态平衡，药物不断从血液向组织分布，又从组织向血液转移，直至达到平衡状态。
▮ 可逆性：药物分布是一个可逆过程，药物可以从组织再分布回血液，最终被代谢或排泄。
② 药物分布的过程
药物分布主要通过血液循环进行。药物进入血液后，首先在血管内分布，然后通过毛细血管壁进入组织间液，再进一步进入细胞内液或与组织成分结合。
▮ 血管内分布：药物进入血液后，一部分以游离型 (Free drug) 存在，一部分与血浆蛋白结合 (Plasma protein binding)。血浆蛋白结合具有可逆性，药物与血浆蛋白结合形成复合物，降低了游离药物浓度，限制了药物的分布和消除。常见的血浆蛋白包括白蛋白 (Albumin)、α1-酸性糖蛋白 (α1-Acid glycoprotein, AAG) 和脂蛋白 (Lipoprotein)。
▮ 组织分布：药物从血液进入组织，需要穿过毛细血管内皮细胞和组织细胞膜。组织分布的速率和程度受多种因素影响，包括血流灌注、组织屏障、药物的理化性质和转运蛋白等。
▮▮▮▮ⓐ 血流灌注：血流丰富的器官，如心、脑、肝、肾等，药物分布迅速且广泛；血流较少的组织，如脂肪组织、骨骼等，药物分布缓慢且程度较低。
▮▮▮▮ⓑ 组织屏障：某些组织存在特殊的屏障结构，限制药物的分布。
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)：由脑毛细血管内皮细胞紧密连接、星形胶质细胞足突和基底膜组成，只允许脂溶性小分子药物通过，限制水溶性药物和大多数大分子药物进入脑组织。
▮▮▮▮▮▮▮▮❹ 胎盘屏障 (Placental barrier)：由胎盘绒毛膜和血管内皮细胞组成，对药物的通透性相对较高，但仍具有一定的选择性，脂溶性小分子药物容易通过，大分子药物和离子型药物不易通过。
▮▮▮▮▮▮▮▮❺ 血睾屏障 (Blood-testis barrier, BTB)：由睾丸支持细胞紧密连接形成，限制药物进入睾丸组织，保护生殖细胞。
▮▮▮▮ⓕ 药物的理化性质：脂溶性药物容易穿过细胞膜，分布广泛；水溶性药物分布受限。药物的pKa值和解离度影响其在不同pH环境下的分布。
▮▮▮▮ⓖ 转运蛋白：组织细胞膜上存在多种转运蛋白，介导药物的摄取和外排，影响药物的组织分布。例如，P-糖蛋白 (P-glycoprotein, P-gp) 是一种外排转运蛋白，可以阻止药物进入脑组织和肿瘤细胞。
▮▮▮▮ⓗ 组织结合：药物可以与组织成分结合，如蛋白质、核酸、磷脂等。组织结合可以降低组织中游离药物浓度，延长药物的作用时间，但也可能导致药物蓄积和毒性。
③ 影响药物分布的因素
▮ 药物的理化性质：脂溶性、分子量、解离度等。
▮ 血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率高的药物，游离药物浓度低，分布受限。
▮ 组织屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血睾屏障等。
▮ 血流灌注：血流丰富的器官药物分布快而广。
▮ 转运蛋白：P-gp等转运蛋白影响药物的组织分布。
▮ 组织结合：药物与组织成分结合影响分布。
▮ 疾病状态：某些疾病，如心力衰竭、肾功能不全等，会影响血流灌注和组织屏障，从而影响药物分布。
▮ 年龄：新生儿和老年人的生理功能与成人不同，药物分布可能受到影响。
4.1.3 代谢 (Metabolism)
详细讲解药物代谢的酶系统和代谢途径，以及药物代谢对药物活性的影响。
药物代谢 (Metabolism)，也称为生物转化 (Biotransformation)，是指药物在体内通过酶的催化作用，发生结构改变的过程。药物代谢是体内消除药物的主要途径之一，代谢产物可能具有活性、毒性或无活性。
① 药物代谢的目的
药物代谢的主要目的是将脂溶性药物转化为水溶性代谢物，便于从肾脏或胆汁排泄。大多数药物代谢后活性降低或消失，但也有少数药物代谢后活性增强或产生新的活性代谢物。
② 药物代谢的部位
药物代谢主要发生在肝脏，肝脏是体内药物代谢的主要器官。其他器官，如肾脏、胃肠道、肺、皮肤等，也具有一定的药物代谢能力。细胞内的内质网 (Endoplasmic reticulum, ER) 和细胞质 (Cytosol) 是药物代谢酶的主要分布部位。
③ 药物代谢的酶系统
药物代谢酶主要分为两类：Ⅰ相代谢酶 (Phase I enzymes) 和 Ⅱ相代谢酶 (Phase II enzymes)。
▮ Ⅰ相代谢酶：主要进行氧化、还原和水解反应，引入或暴露极性基团，增加药物的水溶性。主要的Ⅰ相代谢酶包括：
▮▮▮▮ⓐ 细胞色素P450酶系 (Cytochrome P450, CYP)：是最重要的Ⅰ相代谢酶，属于单加氧酶 (Monooxygenase) 家族，催化多种药物的氧化反应。CYP酶系具有多基因、多底物、酶诱导和酶抑制等特点。主要的CYP亚型包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等，其中CYP3A4代谢的药物种类最多。
▮▮▮▮ⓑ 黄素单加氧酶 (Flavin-containing monooxygenase, FMO)：催化含氮、硫等杂原子的药物氧化。
▮▮▮▮ⓒ 醇脱氢酶 (Alcohol dehydrogenase, ADH) 和醛脱氢酶 (Aldehyde dehydrogenase, ALDH)：催化醇类和醛类药物的氧化。
▮▮▮▮ⓓ 酯酶 (Esterase)：催化酯类药物的水解。
▮▮▮▮ⓔ 酰胺酶 (Amidase)：催化酰胺类药物的水解。
▮▮▮▮ⓕ 环氧化物水解酶 (Epoxide hydrolase, EH)：催化环氧化物的水解。
▮ Ⅱ相代谢酶：主要进行结合反应 (Conjugation reactions)，将药物或Ⅰ相代谢产物与内源性物质 (如葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙酰基等) 结合，生成水溶性更强的结合物，便于排泄。主要的Ⅱ相代谢酶包括：
▮▮▮▮ⓐ 葡萄糖醛酸转移酶 (UDP-glucuronosyltransferase, UGT)：催化药物与葡萄糖醛酸结合，形成葡萄糖醛酸苷结合物。
▮▮▮▮ⓑ 磺基转移酶 (Sulfotransferase, SULT)：催化药物与硫酸结合，形成硫酸酯结合物。
▮▮▮▮ⓒ 谷胱甘肽-S-转移酶 (Glutathione S-transferase, GST)：催化药物与谷胱甘肽结合，形成谷胱甘肽结合物。
▮▮▮▮ⓓ N-乙酰转移酶 (N-acetyltransferase, NAT)：催化药物与乙酰基结合，形成乙酰化结合物。
▮▮▮▮ⓔ 甲基转移酶 (Methyltransferase, MT)：催化药物与甲基结合，形成甲基化结合物。
④ 药物代谢的途径
药物代谢途径复杂多样，同一种药物可能有多条代谢途径。常见的药物代谢途径包括：
▮ 氧化反应 (Oxidation)：是最常见的Ⅰ相代谢反应，主要由CYP酶系催化，包括羟基化、脱烷基化、脱氨基化、硫氧化等。
▮ 还原反应 (Reduction)：由还原酶催化，包括硝基还原、羰基还原等。
▮ 水解反应 (Hydrolysis)：由酯酶、酰胺酶等催化，水解酯键、酰胺键等。
▮ 葡萄糖醛酸结合反应 (Glucuronidation)：由UGT催化，将药物与葡萄糖醛酸结合。
▮ 硫酸结合反应 (Sulfation)：由SULT催化，将药物与硫酸结合。
▮ 谷胱甘肽结合反应 (Glutathione conjugation)：由GST催化，将药物与谷胱甘肽结合。
▮ 乙酰化反应 (Acetylation)：由NAT催化，将药物与乙酰基结合。
▮ 甲基化反应 (Methylation)：由MT催化，将药物与甲基结合。
⑤ 药物代谢对药物活性的影响
药物代谢对药物活性的影响是多方面的，主要包括：
▮ 活性降低或消失：大多数药物代谢后活性降低或消失，这是药物代谢的主要结果，有助于药物的消除和终止药效。
▮ 活性增强：少数药物代谢后活性增强，称为活性代谢物 (Active metabolite)。例如，普萘洛尔 (Propranolol) 代谢产物4-羟基普萘洛尔 (4-Hydroxypropranolol) 具有与普萘洛尔相似的活性。
▮ 产生毒性代谢物：某些药物代谢后可能产生毒性代谢物。例如，对乙酰氨基酚 (Acetaminophen) 代谢产生的N-乙酰对苯醌亚胺 (N-acetyl-p-benzoquinone imine, NAPQI) 具有肝毒性。
▮ 前药激活：前药 (Prodrug) 本身无活性或活性很低，经代谢后转化为活性药物。前药策略可以改善药物的吸收、分布、代谢特性，提高生物利用度，降低毒性。例如，氯吡格雷 (Clopidogrel) 是一种前药，经肝脏代谢后转化为活性代谢物，发挥抗血小板聚集作用。
⑥ 影响药物代谢的因素
▮ 遗传因素 (Genetic factors)：药物代谢酶具有遗传多态性 (Genetic polymorphism)，不同个体酶的活性差异很大，导致药物代谢速率和程度不同，影响药效和毒性。例如，CYP2D6基因多态性影响多种药物的代谢，包括 codeine, metoprolol, and risperidone。
▮ 年龄 (Age)：新生儿和老年人的肝脏药物代谢酶系统发育不成熟或功能减退，药物代谢能力较弱。
▮ 性别 (Gender)：性别差异可能影响某些药物的代谢。
▮ 疾病状态 (Disease states)：肝脏疾病、肾脏疾病等会影响药物代谢酶的活性，降低药物代谢能力。
▮ 药物相互作用 (Drug interactions)：某些药物可以诱导 (Enzyme induction) 或抑制 (Enzyme inhibition) 药物代谢酶的活性，影响其他药物的代谢。酶诱导剂 (Enzyme inducer) 可以增加酶的合成，提高酶活性，加速药物代谢；酶抑制剂 (Enzyme inhibitor) 可以降低酶活性，减慢药物代谢。常见的酶诱导剂包括利福平 (Rifampicin)、苯巴比妥 (Phenobarbital) 等，常见的酶抑制剂包括酮康唑 (Ketoconazole)、西咪替丁 (Cimetidine) 等。
▮ 环境因素 (Environmental factors)：环境污染物、饮食等也可能影响药物代谢酶的活性。例如，吸烟可以诱导CYP1A2活性。
4.1.4 排泄 (Excretion)
介绍药物排泄的主要途径，如肾脏排泄、胆汁排泄等。
药物排泄 (Excretion) 是指药物及其代谢产物从体内排出体外的过程。药物排泄是体内消除药物的主要途径之一，与药物代谢共同决定了药物在体内的消除速率和作用持续时间。
① 药物排泄的主要途径
▮ 肾脏排泄 (Renal excretion)：是最主要的药物排泄途径。肾脏通过肾小球滤过 (Glomerular filtration)、肾小管主动分泌 (Active tubular secretion) 和肾小管被动重吸收 (Passive tubular reabsorption) 三个过程排泄药物。
▮▮▮▮ⓐ 肾小球滤过：血液流经肾小球时，小分子药物 (分子量<60kDa) 可以通过肾小球滤过膜进入肾小囊腔，形成原尿。肾小球滤过主要受药物的分子量和肾小球滤过率 (Glomerular filtration rate, GFR) 影响。血浆蛋白结合的药物不能通过肾小球滤过。
▮▮▮▮ⓑ 肾小管主动分泌：肾小管上皮细胞存在主动转运系统，可以将某些药物从血液中主动转运到肾小管腔，增加药物的排泄。肾小管主动分泌具有载体介导、饱和性和竞争性。有机阴离子转运体 (Organic anion transporters, OATs) 和有机阳离子转运体 (Organic cation transporters, OCTs) 是主要的肾小管主动分泌转运体。
▮▮▮▮ⓒ 肾小管被动重吸收：药物在肾小管腔内随尿液流动，当肾小管液中的药物浓度高于血液时，脂溶性非解离型药物可以通过肾小管上皮细胞被动重吸收回血液。尿液的pH值影响药物的解离度，从而影响肾小管被动重吸收。酸化尿液 (降低尿液pH值) 可以促进弱碱性药物的排泄，碱化尿液 (升高尿液pH值) 可以促进弱酸性药物的排泄。
▮ 胆汁排泄 (Biliary excretion)：肝细胞可以将某些药物主动转运到胆汁中，随胆汁排入肠道，最终随粪便排出体外。分子量较大 (分子量>300Da)、极性较强的药物更容易通过胆汁排泄。转运蛋白，如多药耐药相关蛋白2 (Multidrug resistance-associated protein 2, MRP2) 和胆盐输出泵 (Bile salt export pump, BSEP)，介导药物的胆汁排泄。
▮▮▮▮ⓐ 肠肝循环 (Enterohepatic circulation)：某些药物通过胆汁排泄到肠道后，可以被肠道重吸收回血液，再次进入肝脏，形成肠肝循环。肠肝循环可以延长药物在体内的作用时间。
▮ 其他排泄途径：
▮▮▮▮ⓐ 肺排泄 (Pulmonary excretion)：挥发性药物，如麻醉气体，主要通过肺呼吸排出体外。
▮▮▮▮ⓑ 乳汁排泄 (Excretion in milk)：药物可以分泌到乳汁中，哺乳期妇女用药需要注意药物的乳汁排泄，避免对婴儿产生不良影响。
▮▮▮▮ⓒ 唾液、汗液、泪液排泄 (Excretion in saliva, sweat, tears)：少量药物可以通过唾液、汗液、泪液排泄。
② 影响药物排泄的因素
▮ 药物的理化性质：分子量、极性、解离度等。
▮ 肾功能 (Renal function)：肾功能减退时，肾脏排泄药物能力下降，可能导致药物蓄积和毒性。肾功能常用肌酐清除率 (Creatinine clearance rate, CLcr) 或估算肾小球滤过率 (Estimated glomerular filtration rate, eGFR) 评估。
▮ 肝功能 (Liver function)：肝功能减退时，胆汁排泄药物能力下降。
▮ 尿液pH值 (Urine pH)：尿液pH值影响药物的解离度，从而影响肾小管被动重吸收。
▮ 药物相互作用 (Drug interactions)：某些药物可以竞争肾小管主动分泌转运体，影响其他药物的肾脏排泄。
▮ 年龄 (Age)：新生儿和老年人的肾功能和肝功能与成人不同，药物排泄可能受到影响。
▮ 疾病状态 (Disease states)：肾脏疾病、肝脏疾病、心力衰竭等会影响药物排泄。
4.2 药效动力学 (Pharmacodynamics, PD)
介绍药效动力学的基本概念，包括剂量-效应关系、药物作用强度和药物作用持续时间等。
药效动力学 (Pharmacodynamics, PD) 研究药物对机体的作用及其作用机制，即药物如何影响机体。PD关注药物与靶点的相互作用、信号转导通路、药理效应和毒性反应。
4.2.1 剂量-效应关系 (Dose-Response Relationship)
阐述剂量-效应关系曲线的类型和参数，如EC50、Emax等。
剂量-效应关系 (Dose-response relationship) 描述药物剂量或浓度与药理效应之间的关系。剂量-效应关系是PD研究的核心内容，有助于确定药物的有效剂量范围、安全剂量范围和给药方案。
① 量反应与质反应 (Graded response and quantal response)
根据药理效应的性质，剂量-效应关系可分为量反应和质反应。
▮ 量反应 (Graded response)：药理效应在一定范围内呈连续性变化，效应强度可以量化。例如，血压降低、心率减慢、肌肉收缩强度等。量反应的剂量-效应关系曲线通常呈S形 (Sigmoid curve)。
▮ 质反应 (Quantal response)：药理效应呈非连续性变化，只能用“全或无”来表示，不能量化效应强度，只能统计发生率。例如，死亡、惊厥、麻醉、止痛等。质反应的剂量-效应关系曲线也呈S形，但横坐标通常为剂量或浓度的对数值，纵坐标为效应发生率 (百分率)。
② 剂量-效应关系曲线
剂量-效应关系曲线 (Dose-response curve) 是以药物剂量或浓度为横坐标，药理效应强度或效应发生率为纵坐标绘制的曲线。
▮ 量反应剂量-效应曲线：通常呈S形曲线，也称为Emax模型曲线。曲线的参数包括：
▮▮▮▮ⓐ 最大效应 (Maximum effect, Emax)：指药物能产生的最大药理效应，反映药物的效能 (Efficacy)。Emax越大，效能越高。
▮▮▮▮ⓑ 半数有效浓度 (Half maximal effective concentration, EC50)：指引起50%最大效应的药物浓度，反映药物的强度 (Potency)。EC50越小，强度越高。
▮▮▮▮ⓒ 斜率 (Slope)：反映剂量-效应曲线的陡峭程度，斜率越大，剂量-效应关系越敏感。
量反应剂量-效应曲线可以用Hill方程描述：
\[ E = \frac{E_{max} \times C^n}{EC_{50}^n + C^n} \]
其中，\( E \) 为药理效应，\( C \) 为药物浓度，\( E_{max} \) 为最大效应，\( EC_{50} \) 为半数有效浓度，\( n \) 为Hill系数，反映曲线的斜率。
▮ 质反应剂量-效应曲线：也呈S形曲线，横坐标通常为剂量或浓度的对数值，纵坐标为效应发生率 (百分率)。曲线的参数包括：
▮▮▮▮ⓐ 半数有效剂量 (Median effective dose, ED50)：指引起50%实验动物产生阳性反应 (如有效反应、治疗反应) 的剂量。
▮▮▮▮ⓑ 半数致死剂量 (Median lethal dose, LD50)：指引起50%实验动物死亡的剂量。
▮▮▮▮ⓒ 治疗指数 (Therapeutic index, TI)：是LD50/ED50的比值，反映药物的安全性。TI越大，安全性越高。
\[ TI = \frac{LD_{50}}{ED_{50}} \]
▮▮▮▮ⓓ 安全范围 (Safety margin)：通常用LD1/ED99或LD5/ED95表示，反映药物的安全范围。安全范围越大，用药越安全。
③ 剂量-效应关系的临床意义
▮ 确定药物的有效剂量范围：通过剂量-效应关系曲线，可以确定药物的最小有效剂量 (Minimum effective dose, MED)、常用剂量范围和最大耐受剂量 (Maximum tolerated dose, MTD)。
▮ 比较不同药物的强度和效能：通过比较不同药物的EC50和Emax，可以评价药物的强度和效能。EC50小的药物强度高，Emax大的药物效能高。
▮ 评价药物的安全性：通过LD50、ED50和治疗指数等参数，可以评价药物的安全性。治疗指数大的药物相对安全。
▮ 指导临床合理用药：剂量-效应关系是临床合理用药的重要依据，有助于制定个体化的给药方案，提高疗效，减少不良反应。
4.2.2 药物作用强度与持续时间 (Drug Potency and Duration of Action)
介绍药物作用强度和持续时间的概念，以及影响因素。
药物作用强度 (Drug potency) 和药物作用持续时间 (Duration of action) 是PD研究的重要参数，反映药物的药理特性和临床应用特点。
① 药物作用强度 (Potency)
药物作用强度是指药物产生一定强度效应所需的剂量或浓度。通常用EC50或ED50来衡量药物的强度。EC50或ED50越小，药物强度越高，说明药物在较低剂量或浓度下就能产生相同的效应。药物作用强度主要反映药物与靶点的亲和力 (Affinity)。亲和力高的药物，强度高。
② 药物作用持续时间 (Duration of action)
药物作用持续时间是指药物产生药理效应的时间长度。药物作用持续时间受多种因素影响，包括：
▮ 药物的PK特性：吸收速率、分布、代谢速率和排泄速率等PK参数影响药物在体内的浓度-时间曲线，从而影响药物作用持续时间。消除半衰期 (Elimination half-life, t1/2) 是影响药物作用持续时间的重要参数。t1/2长的药物，作用持续时间长。
▮ 药物与靶点的相互作用：药物与靶点的结合方式 (可逆性或不可逆性)、结合强度等影响药物作用持续时间。不可逆抑制剂或与靶点结合紧密的药物，作用持续时间较长。
▮ 给药途径和剂型：不同的给药途径和剂型影响药物的吸收速率和消除速率，从而影响药物作用持续时间。缓释制剂和控释制剂可以延长药物作用持续时间。
▮ 机体的生理状态：年龄、疾病状态、肝肾功能等机体生理状态影响药物的PK过程，从而影响药物作用持续时间。
③ 药物作用强度与持续时间的临床意义
▮ 药物作用强度：强度高的药物，在较低剂量下就能产生有效治疗作用，可以减少给药剂量，降低不良反应风险。但药物强度高并不一定优于强度低的药物，临床选择药物时，应综合考虑药物的效能、安全性、给药方便性等因素。
▮ 药物作用持续时间：作用持续时间长的药物，给药次数可以减少，提高患者用药依从性，方便临床应用。但作用持续时间过长的药物，一旦发生不良反应，消除时间也较长。临床应根据疾病的特点和治疗目标，选择作用持续时间合适的药物。
4.3 药代动力学/药效动力学 (PK/PD) 模型
介绍PK/PD模型的概念和类型，以及PK/PD模型在药物研发中的应用，如剂量预测、给药方案优化等。
药代动力学/药效动力学 (PK/PD) 模型是将PK和PD过程整合起来的数学模型，用于定量描述药物剂量、体内浓度与药理效应之间的关系。PK/PD模型是现代药物研发的重要工具，可以用于优化药物设计、预测临床疗效、制定合理给药方案。
4.3.1 PK/PD 模型类型 (Types of PK/PD Models)
根据PK和PD模型的连接方式，PK/PD模型主要分为以下类型：
① 直接效应模型 (Direct effect model)
直接效应模型假设药物浓度与药理效应之间存在直接关系，效应的产生与药物浓度同步变化。常见的直接效应模型包括：
▮ Emax模型：是最常用的直接效应模型，用Hill方程描述剂量-效应关系。
\[ E = \frac{E_{max} \times C^n}{EC_{50}^n + C^n} \]
▮ 线性模型：假设在一定浓度范围内，药理效应与药物浓度呈线性关系。
\[ E = S \times C \]
其中，\( S \) 为斜率，反映药物的敏感性。
▮ 对数线性模型：假设药理效应与药物浓度的对数值呈线性关系。
\[ E = S \times ln(C) \]
② 间接效应模型 (Indirect effect model)
间接效应模型假设药物并不直接产生药理效应，而是通过影响内源性生理过程的速率常数 (如合成速率、消除速率) 来间接产生效应。间接效应模型适用于药物效应延迟出现或效应持续时间长于药物消除半衰期的情况。常见的间接效应模型包括：
▮ 合成抑制模型 (Inhibition of production model)：药物抑制内源性物质的合成速率，从而产生药理效应。
\[ \frac{dR}{dt} = k_{in} \times \left(1 - \frac{I_{max} \times C}{IC_{50} + C}\right) - k_{out} \times R \]
其中，\( R \) 为效应指标，\( k_{in} \) 为合成速率常数，\( k_{out} \) 为消除速率常数，\( I_{max} \) 为最大抑制率，\( IC_{50} \) 为半数抑制浓度。
▮ 消除促进模型 (Stimulation of elimination model)：药物促进内源性物质的消除速率，从而产生药理效应。
\[ \frac{dR}{dt} = k_{in} - k_{out} \times \left(1 + \frac{S_{max} \times C}{SC_{50} + C}\right) \times R \]
其中，\( S_{max} \) 为最大刺激率，\( SC_{50} \) 为半数刺激浓度。
③ 生理药动学/药效动力学 (PBPK/PD) 模型
生理药动学/药效动力学 (Physiologically based pharmacokinetic/pharmacodynamic, PBPK/PD) 模型是基于生理学、解剖学和生物化学原理构建的复杂模型。PBPK模型详细描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，PD模型描述药物与靶点的相互作用和信号转导通路。PBPK/PD模型可以更准确地预测药物在不同生理病理条件下的PK/PD特性，但模型构建和参数估计较为复杂。
4.3.2 PK/PD 模型在药物研发中的应用 (Applications of PK/PD Models in Drug Development)
PK/PD模型在药物研发的各个阶段都有广泛应用，主要包括：
① 先导化合物优化 (Lead optimization)
▮ 指导结构优化：通过建立SAR-PK/PD模型，分析药物结构与PK/PD参数之间的关系，指导先导化合物的结构优化，提高药物的活性、选择性、生物利用度和安全性。
▮ 预测人体剂量：基于动物PK/PD数据，通过种属间 scaling (Allometric scaling) 或 PBPK 模型预测首次人体剂量 (First-in-human dose, FIH dose)，加速临床前开发进程。
② 临床试验设计 (Clinical trial design)
▮ 剂量选择：基于PK/PD模型，模拟不同剂量方案的药理效应，选择合适的临床试验剂量范围，提高临床试验的成功率。
▮ 给药方案优化：通过PK/PD模型模拟不同给药频率、给药途径和给药时间的药理效应，优化给药方案，提高疗效，减少不良反应。
▮ 患者人群分层：基于患者的生理病理特征和基因信息，建立 population PK/PD 模型，识别影响药物PK/PD变异性的因素，进行患者人群分层，实现个体化给药。
③ 临床疗效预测与评价 (Clinical efficacy prediction and evaluation)
▮ 预测临床疗效：基于临床前PK/PD数据和临床早期PK数据，预测后期临床试验的疗效，评估药物的临床开发价值。
▮ 评价生物等效性 (Bioequivalence, BE)：通过比较不同制剂的PK/PD参数，评价生物等效性，支持仿制药的开发和上市。
▮ 药物相互作用评价：建立药物相互作用PK/PD模型，预测药物相互作用的程度和机制，指导联合用药方案的制定。
④ 新药研发策略 (New drug development strategies)
▮ 模型辅助药物开发 (Model-informed drug development, MIDD)：将PK/PD模型贯穿于药物研发的各个阶段，指导药物设计、临床试验设计和注册申报，提高药物研发的效率和成功率。
▮ 虚拟生物等效性 (Virtual bioequivalence, VBE)：利用PBPK模型模拟不同制剂的体内过程，预测生物等效性，减少或替代人体生物等效性试验。
▮ 精准给药 (Precision dosing)：基于患者的个体化PK/PD模型，制定精准给药方案，实现个体化治疗，提高疗效，减少不良反应。
PK/PD模型是连接临床前研究和临床研究的桥梁，是实现转化医学 (Translational medicine) 的重要工具。随着模型构建技术和计算能力的不断发展，PK/PD模型将在未来的药物研发中发挥越来越重要的作用。
5. 基于酶的药物设计 (Enzyme-Based Drug Design)
本章重点介绍基于酶的药物设计策略，包括酶抑制剂的设计原理、类型和实例分析。
5.1 酶抑制剂的设计原理 (Design Principles of Enzyme Inhibitors)
阐述酶抑制剂的设计原理，包括底物类似物、过渡态类似物和多底物类似物等。
5.1.1 底物类似物 (Substrate Analogs)
介绍底物类似物的设计策略和实例。
① 底物类似物 (Substrate Analogs) 的概念
底物类似物是一类结构上与酶的天然底物相似的分子。它们的设计理念是利用酶活性位点对底物的识别和结合能力，通过模拟底物的结构特征，使抑制剂能够与酶活性位点结合，从而阻断酶与真实底物的结合，最终抑制酶的催化活性。
② 底物类似物的设计策略
▮▮▮▮ⓐ 结构相似性原则：底物类似物的设计核心在于模拟底物的关键结构特征，包括：
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 骨架结构 (Scaffold Structure)： 保持与底物相似的环系或线性骨架，以确保抑制剂能够进入酶的活性位点。
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 关键功能基团 (Key Functional Groups)： 保留或引入与底物中参与酶结合和催化的关键功能基团，例如羟基 (-OH)、氨基 (-NH2)、羧基 (-COOH) 等，以增强与酶活性位点的相互作用。
▮▮▮▮▮▮▮▮❹ 空间构象 (Spatial Conformation)： 模拟底物在酶活性位点内的空间构象，使抑制剂能够以正确的姿态与酶结合。
▮▮▮▮ⓑ 可代谢性考虑： 在设计底物类似物时，还需要考虑分子的代谢稳定性。理想的抑制剂应具有适当的代谢速率，既能保证在体内的有效浓度，又不会因代谢过快而失效。
▮▮▮▮ⓒ 选择性优化： 为了提高抑制剂的选择性，避免脱靶效应 (off-target effect)，可以对底物类似物进行结构修饰，增强其与目标酶的特异性相互作用，同时降低与非目标酶的亲和力。
③ 底物类似物的实例
▮▮▮▮ⓐ 磺胺类药物 (Sulfonamides)： 磺胺类药物是一类经典的底物类似物，它们是对氨基苯甲酸 (para-aminobenzoic acid, PABA) 的类似物。PABA 是细菌合成叶酸 (folic acid) 的前体，而叶酸对于细菌的生长和繁殖至关重要。磺胺类药物结构上与 PABA 相似，能够竞争性地抑制二氢叶酸合成酶 (dihydropteroate synthase)，阻止细菌合成叶酸，从而达到抗菌效果。
1
磺胺类药物 (Sulfonamides) 的通用结构:
2
O
3
||
4
R - S - N - R'
5
||
6
O
1
对氨基苯甲酸 (PABA) 的结构:
2
COOH
3
|
4
H2N - <->
磺胺类药物通过模拟 PABA 的结构，与二氢叶酸合成酶结合，抑制酶的活性，从而干扰细菌的叶酸代谢途径。
▮▮▮▮ⓑ 奥司他韦 (Oseltamivir, 达菲)： 奥司他韦是一种抗流感病毒药物，它是神经氨酸酶 (neuraminidase) 的过渡态类似物和底物类似物。神经氨酸酶是流感病毒表面的一种糖苷酶，负责剪切唾液酸 (sialic acid)，促进病毒颗粒从宿主细胞释放和传播。奥司他韦的结构模拟了唾液酸的环状结构和关键功能基团，能够有效地结合到神经氨酸酶的活性位点，抑制酶的活性，阻止病毒的释放和传播。
1
奥司他韦 (Oseltamivir) 的结构:
2
O
3
||
4
/ | |
5
H3C-C CH2-CH3
6
| |
7
\ /
8
N
9
|
10
CH3
11
|
12
CH2
13
|
14
COOH
奥司他韦的设计巧妙地结合了底物类似物和过渡态类似物的特点，使其成为一种高效的神经氨酸酶抑制剂。
④ 总结
底物类似物的设计策略是药物化学中一种重要的酶抑制剂设计方法。通过模拟底物的结构特征，可以有效地开发出具有酶抑制活性的化合物。然而，底物类似物的设计也面临一些挑战，例如如何提高选择性、优化药代动力学性质等。随着药物化学和生物化学的不断发展，底物类似物的设计策略将继续在药物发现中发挥重要作用。
5.1.2 过渡态类似物 (Transition State Analogs)
介绍过渡态类似物的设计策略和优势。
① 过渡态类似物 (Transition State Analogs) 的概念
酶催化反应过程中，底物会经历一个能量最高的中间状态，称为过渡态 (transition state)。过渡态结构不稳定，寿命极短，但对于酶催化反应至关重要。过渡态类似物是一类结构上模拟酶催化反应过渡态的分子。由于酶与过渡态的结合力远强于与底物或产物的结合力，因此，过渡态类似物能够以极高的亲和力与酶结合，成为强效的酶抑制剂。
② 过渡态理论与酶催化
酶通过降低反应的活化能 (activation energy) 来加速化学反应。酶与底物结合后，形成酶-底物复合物 (enzyme-substrate complex, ES)。在催化过程中，ES 复合物会经历一系列构象变化，最终达到过渡态。酶活性位点的结构和微环境被精确设计，能够稳定过渡态结构，降低达到过渡态所需的能量，从而加速反应的进行。
\[ S \xrightarrow{k_1} TS \xrightarrow{k_2} P \]
其中，\(S\) 代表底物，\(TS\) 代表过渡态，\(P\) 代表产物，\(k_1\) 和 \(k_2\) 分别为反应速率常数。酶的作用在于降低从底物 \(S\) 到过渡态 \(TS\) 的活化能，从而提高反应速率。
③ 过渡态类似物的设计策略
▮▮▮▮ⓐ 模拟过渡态结构： 设计过渡态类似物的核心在于准确地模拟酶催化反应的过渡态结构。这通常需要深入了解酶的催化机制，包括：
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 反应类型 (Reaction Type)： 确定酶催化的反应类型，例如水解、氧化还原、转移等。不同类型的反应具有不同的过渡态结构特征。
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 催化机制 (Catalytic Mechanism)： 研究酶的催化机制，包括活性位点氨基酸残基的作用、辅酶的参与、反应中间体的形成等，从而推导出过渡态的结构特征。
▮▮▮▮▮▮▮▮❹ 量子化学计算 (Quantum Chemical Calculation)： 利用量子化学计算方法，模拟酶催化反应的过渡态结构，为过渡态类似物的设计提供理论依据。
▮▮▮▮ⓑ 引入关键结构元素： 过渡态结构通常包含一些特殊的结构元素，例如：
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 非平面结构 (Non-planar Structure)： 许多酶催化反应的过渡态具有非平面结构，例如四面体中间体。在设计过渡态类似物时，可以引入非平面环系或官能团，以模拟过渡态的空间构象。
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 不稳定的化学键 (Unstable Chemical Bonds)： 过渡态结构中可能存在一些正在形成或断裂的不稳定化学键。过渡态类似物可以通过引入具有类似不稳定性的官能团，例如磷酸酯基团 (phosphate group) 或硼酸基团 (boronic acid group)，来模拟这些特征。
▮▮▮▮▮▮▮▮❹ 电荷分布 (Charge Distribution)： 过渡态结构的电荷分布可能与底物和产物不同。过渡态类似物可以通过调整分子的电子性质，模拟过渡态的电荷分布，增强与酶活性位点的静电相互作用。
④ 过渡态类似物的优势
▮▮▮▮ⓐ 高亲和力 (High Affinity)： 由于酶与过渡态的结合力极强，过渡态类似物能够以极高的亲和力与酶结合，通常具有纳摩尔 (nM) 甚至皮摩尔 (pM) 级别的抑制常数 (Ki)。
▮▮▮▮ⓑ 高选择性 (High Selectivity)： 过渡态结构是酶催化反应的独特特征，模拟过渡态结构的抑制剂通常具有较高的选择性，能够特异性地抑制目标酶，减少脱靶效应。
▮▮▮▮ⓒ 强效抑制剂 (Potent Inhibitors)： 由于高亲和力和高选择性，过渡态类似物往往是强效的酶抑制剂，在药物开发中具有重要应用价值。
⑤ 过渡态类似物的实例
▮▮▮▮ⓐ 卡托普利 (Captopril)： 卡托普利是一种血管紧张素转化酶 (angiotensin-converting enzyme, ACE) 抑制剂，用于治疗高血压和心力衰竭。ACE 催化血管紧张素 I (angiotensin I) 水解生成血管紧张素 II (angiotensin II)，后者是一种强效的血管收缩剂。ACE 催化的反应机制中，存在一个四面体过渡态中间体。卡托普利的设计灵感来源于对 ACE 催化机制的深入研究，其结构中的脯氨酸 (proline) 类似物部分模拟了过渡态的四面体结构，巯基 (-SH) 可以与 ACE 活性位点中的锌离子配位，增强与酶的结合力。
1
卡托普利 (Captopril) 的结构:
2
O
3
||
4
/ | |
5
HS-CH2-C N
6
| |
7
\ /
8
C
9
|
10
COOH
卡托普利作为一种经典的过渡态类似物，成功地应用于临床治疗，证明了过渡态类似物设计策略的有效性。
▮▮▮▮ⓑ 磷酸酶抑制剂 (Phosphatase Inhibitors)： 磷酸酶催化磷酸酯键的水解反应，其过渡态结构具有五配位的磷原子。一些高效的磷酸酶抑制剂，例如钒酸盐 (vanadate) 和钼酸盐 (molybdate)，被认为是过渡态类似物。钒酸盐的结构与磷酸根离子 (phosphate ion) 相似，但钒原子可以形成五配位或六配位结构，模拟磷酸酶催化反应的过渡态，从而有效地抑制磷酸酶的活性。
⑥ 总结
过渡态类似物的设计策略是药物化学中一种非常重要的酶抑制剂设计方法。通过模拟酶催化反应的过渡态结构，可以开发出具有高亲和力、高选择性和强效抑制活性的化合物。过渡态类似物的设计需要深入了解酶的催化机制，并巧妙地将过渡态的结构特征融入到抑制剂分子中。随着对酶催化机制研究的不断深入和计算化学方法的进步，过渡态类似物的设计策略将在新药研发中发挥越来越重要的作用。
5.1.3 多底物类似物 (Multisubstrate Analogs)
介绍多底物类似物的设计策略和应用。
① 多底物类似物 (Multisubstrate Analogs) 的概念
对于一些酶催化的双底物或多底物反应，反应需要多个底物同时或顺序结合到酶的活性位点才能进行。多底物类似物是一类结构上同时模拟酶催化反应的多个底物或反应中间体的分子。它们的设计理念是利用酶活性位点对多个底物的协同识别和结合能力，通过将多个底物的结构特征整合到一个分子中，使抑制剂能够同时与酶活性位点中的多个底物结合位点相互作用，从而提高抑制剂的亲和力和选择性。
② 多底物反应与酶催化
许多重要的生物化学反应是多底物反应，例如：
▮▮▮▮ⓐ 转移酶反应 (Transferase Reactions)： 转移酶催化一个分子基团从一个底物转移到另一个底物，例如激酶 (kinase) 催化的磷酸基团转移反应，需要 ATP 和蛋白质底物同时结合到酶的活性位点。
▮▮▮▮ⓑ 连接酶反应 (Ligase Reactions)： 连接酶催化两个分子连接形成新的化学键，例如 DNA 连接酶 (DNA ligase) 催化两个 DNA 片段连接，需要 ATP 和两个 DNA 片段同时结合到酶的活性位点。
▮▮▮▮ⓒ 氧化还原酶反应 (Redox Reactions)： 氧化还原酶催化氧化还原反应，通常需要辅酶 (coenzyme) 和底物同时结合到酶的活性位点，例如脱氢酶 (dehydrogenase) 催化的氧化还原反应，需要 NAD+/NADH 和底物同时结合。
对于这些多底物反应，酶活性位点通常具有多个底物结合位点，能够协同识别和结合多个底物，促进反应的进行。
③ 多底物类似物的设计策略
▮▮▮▮ⓐ 连接多个底物结构单元： 设计多底物类似物的核心策略是将酶催化反应的多个底物或反应中间体的结构单元通过合适的连接臂 (linker) 连接起来，形成一个单一的分子。连接臂的设计需要考虑：
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 长度和柔性 (Length and Flexibility)： 连接臂的长度和柔性应适中，既能保证连接的多个结构单元能够同时进入酶的活性位点，又不会引入过多的空间位阻。
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 化学性质 (Chemical Properties)： 连接臂的化学性质应与连接的结构单元相容，避免引入不利的相互作用或影响抑制剂的药代动力学性质。
▮▮▮▮ⓑ 模拟协同结合模式： 多底物类似物的设计还需要考虑酶活性位点中多个底物结合位点的空间排布和相互作用模式。理想的多底物类似物应能够模拟多个底物在酶活性位点中的协同结合模式，最大程度地利用酶与多个底物之间的相互作用力。
▮▮▮▮ⓒ 优化选择性和药代动力学性质： 与其他类型的酶抑制剂一样，多底物类似物的设计也需要关注选择性和药代动力学性质的优化。可以通过结构修饰，增强与目标酶的特异性相互作用，降低与非目标酶的亲和力，并改善分子的吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 特性。
④ 多底物类似物的应用
▮▮▮▮ⓐ 激酶抑制剂 (Kinase Inhibitors)： 激酶是一类重要的酶，催化蛋白质磷酸化反应，参与细胞信号转导、细胞生长和分化等多种生物过程。许多疾病，例如癌症、炎症和代谢疾病，与激酶活性异常有关。激酶催化的磷酸化反应是双底物反应，需要 ATP 和蛋白质底物。一些激酶抑制剂的设计采用了多底物类似物的策略，例如将 ATP 的腺嘌呤 (adenine) 部分与蛋白质底物的一部分结构连接起来，形成双底物抑制剂，能够同时占据 ATP 和蛋白质底物结合位点，有效地抑制激酶活性。
例如，索拉非尼 (Sorafenib) 是一种多激酶抑制剂，用于治疗肝癌、肾癌和甲状腺癌。其结构中包含一个尿素 (urea) 基团，连接了一个芳香环和一个吡啶环，可以同时与激酶活性位点中的 ATP 结合口袋和底物结合区域相互作用，表现出广谱的激酶抑制活性。
1
索拉非尼 (Sorafenib) 的结构:
2
O
3
||
4
/ | |
5
F3C-<->-NH-C-NH-<->-Cl
6
| |
7
\ /
8
N
▮▮▮▮ⓑ NAD+ 依赖性酶抑制剂 (NAD+-dependent Enzyme Inhibitors)： 许多重要的酶是 NAD+ 依赖性的氧化还原酶，例如脱氢酶和聚合酶。NAD+ 是这些酶的辅酶，参与氧化还原反应或作为底物参与酶催化反应。一些 NAD+ 依赖性酶抑制剂的设计采用了多底物类似物的策略，将 NAD+ 的结构单元与底物或反应中间体的结构单元连接起来，形成双底物抑制剂，能够同时占据 NAD+ 和底物结合位点，有效地抑制酶活性。
⑤ 总结
多底物类似物的设计策略为酶抑制剂的开发提供了新的思路和方法。通过将酶催化反应的多个底物或反应中间体的结构特征整合到一个分子中，可以开发出具有更高亲和力和选择性的酶抑制剂。多底物类似物的设计需要深入了解酶的催化机制和底物结合模式，并巧妙地将多个底物结构单元连接起来。随着药物化学和生物化学的不断发展，多底物类似物的设计策略将在药物发现中发挥越来越重要的作用，特别是在针对多底物反应酶的药物开发中具有广阔的应用前景。
5.2 酶抑制剂的类型 (Types of Enzyme Inhibitors)
根据抑制机制，将酶抑制剂分为竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂、反竞争性抑制剂和不可逆抑制剂等。
5.2.1 竞争性抑制剂 (Competitive Inhibitors)
介绍竞争性抑制剂的作用机制和特点，并举例说明。
① 竞争性抑制剂 (Competitive Inhibitors) 的作用机制
竞争性抑制剂与酶的底物 (substrate) 结构相似，能够与底物竞争酶的活性位点 (active site)。竞争性抑制剂与酶结合后，形成酶-抑制剂复合物 (enzyme-inhibitor complex, EI)，但不能发生催化反应，从而阻止底物与酶的结合，降低酶的催化活性。
\[ E + S \rightleftharpoons ES \xrightarrow{k_{cat}} E + P \]
\[ E + I \rightleftharpoons EI \]
其中，\(E\) 代表酶，\(S\) 代表底物，\(ES\) 代表酶-底物复合物，\(P\) 代表产物，\(I\) 代表竞争性抑制剂，\(EI\) 代表酶-抑制剂复合物，\(k_{cat}\) 代表催化速率常数。
在存在竞争性抑制剂的情况下，酶可以与底物或抑制剂结合，形成 ES 复合物或 EI 复合物。由于抑制剂与底物竞争活性位点，因此，底物浓度越高，底物与酶结合的机会越大，抑制剂的抑制效果越弱。
② 竞争性抑制剂的动力学特点
通过酶动力学研究，可以分析竞争性抑制剂对酶活性的影响。对于竞争性抑制，米氏方程 (Michaelis-Menten equation) 需要进行修正：
\[ v = \frac{V_{max} [S]}{K_m (1 + \frac{[I]}{K_i}) + [S]} \]
其中，\(v\) 代表反应速率，\(V_{max}\) 代表最大反应速率，\([S]\) 代表底物浓度，\(K_m\) 代表米氏常数，\([I]\) 代表抑制剂浓度，\(K_i\) 代表抑制剂常数 (抑制剂的解离常数，反映抑制剂与酶的亲和力，\(K_i\) 值越小，抑制剂亲和力越高)。
从修正后的米氏方程可以看出，竞争性抑制剂主要影响酶的米氏常数 \(K_m\)，而对最大反应速率 \(V_{max}\) 没有影响。
▮▮▮▮ⓐ \(K_m\) 增大： 竞争性抑制剂的存在使得酶对底物的亲和力降低，表现为表观米氏常数 \(K_m^{app}\) 增大。\(K_m^{app} = K_m (1 + \frac{[I]}{K_i})\)。
▮▮▮▮ⓑ \(V_{max}\) 不变： 在底物浓度足够高的情况下，底物可以完全竞争掉抑制剂，酶仍然可以达到最大反应速率 \(V_{max}\)。因此，竞争性抑制剂不影响 \(V_{max}\)。
在 Lineweaver-Burk 双倒数图上，竞争性抑制剂的特点是：
▮▮▮▮ⓐ 截距不变： \(1/V_{max}\) 截距不变，因为 \(V_{max}\) 不受影响。
▮▮▮▮ⓑ 斜率增大： 斜率 \(K_m/V_{max}\) 增大，因为 \(K_m\) 增大。
▮▮▮▮ⓒ x 轴截距变化： \(-1/K_m\) 截距向原点靠近，因为 \(K_m\) 增大。
③ 竞争性抑制剂的特点
▮▮▮▮ⓐ 可逆抑制 (Reversible Inhibition)： 竞争性抑制剂与酶的结合通常是可逆的，可以通过增加底物浓度来解除抑制。
▮▮▮▮ⓑ 底物类似物 (Substrate Analogs)： 许多竞争性抑制剂是底物类似物，结构上与酶的天然底物相似。
▮▮▮▮ⓒ \(K_m\) 改变，\(V_{max}\) 不变： 竞争性抑制剂主要影响酶的 \(K_m\) 值，而对 \(V_{max}\) 没有显著影响。
④ 竞争性抑制剂的实例
▮▮▮▮ⓐ 丙二酸 (Malonic acid) 对琥珀酸脱氢酶 (succinate dehydrogenase) 的抑制： 琥珀酸脱氢酶催化琥珀酸 (succinate) 氧化为富马酸 (fumarate) 的反应，是三羧酸循环 (tricarboxylic acid cycle, TCA cycle) 中的一个关键酶。丙二酸的结构与琥珀酸相似，可以竞争性地抑制琥珀酸脱氢酶的活性。
1
琥珀酸 (Succinate) 的结构:
2
HOOC-CH2-CH2-COOH
3
4
丙二酸 (Malonic acid) 的结构:
5
HOOC-CH2-COOH
丙二酸与琥珀酸结构相似，但少了一个 -CH2- 基团。它可以结合到琥珀酸脱氢酶的活性位点，阻止琥珀酸的结合和氧化，从而抑制酶的活性。
▮▮▮▮ⓑ 甲氨蝶呤 (Methotrexate) 对二氢叶酸还原酶 (dihydrofolate reductase, DHFR) 的抑制： 二氢叶酸还原酶催化二氢叶酸 (dihydrofolate, DHF) 还原为四氢叶酸 (tetrahydrofolate, THF) 的反应，THF 是叶酸辅酶的重要形式，参与嘌呤和嘧啶核苷酸的合成。甲氨蝶呤是一种抗肿瘤药物，它是叶酸的类似物，可以竞争性地抑制二氢叶酸还原酶的活性，阻止 THF 的合成，从而抑制肿瘤细胞的 DNA 合成和增殖。
1
甲氨蝶呤 (Methotrexate) 的结构 (简化):
2
叶酸类似物结构
甲氨蝶呤与叶酸结构相似，但引入了氨基和甲基等取代基，增强了与 DHFR 的结合力，使其成为一种强效的竞争性抑制剂。
⑤ 总结
竞争性抑制剂是一类重要的酶抑制剂，其作用机制是通过与底物竞争酶的活性位点，阻止底物与酶的结合，从而降低酶的催化活性。竞争性抑制剂的特点是可逆抑制，通常是底物类似物，主要影响酶的 \(K_m\) 值，而对 \(V_{max}\) 没有显著影响。竞争性抑制剂在药物开发和生化研究中具有广泛的应用价值。
5.2.2 非竞争性抑制剂 (Non-competitive Inhibitors)
介绍非竞争性抑制剂的作用机制和特点，并举例说明。
① 非竞争性抑制剂 (Non-competitive Inhibitors) 的作用机制
非竞争性抑制剂与酶的结合位点与底物结合位点不同，它可以结合到酶的游离形式 (E) 或酶-底物复合物 (ES)，形成酶-抑制剂复合物 (EI) 或酶-底物-抑制剂复合物 (ESI)。非竞争性抑制剂与酶的结合不影响底物与酶的结合，但会降低酶的催化活性，通常通过改变酶的构象来实现。
\[ E + S \rightleftharpoons ES \xrightarrow{k_{cat}} E + P \]
\[ E + I \rightleftharpoons EI \]
\[ ES + I \rightleftharpoons ESI \]
其中，\(E\) 代表酶，\(S\) 代表底物，\(ES\) 代表酶-底物复合物，\(P\) 代表产物，\(I\) 代表非竞争性抑制剂，\(EI\) 代表酶-抑制剂复合物，\(ESI\) 代表酶-底物-抑制剂复合物，\(k_{cat}\) 代表催化速率常数。
非竞争性抑制剂与酶的结合与底物无关，因此，增加底物浓度不能解除非竞争性抑制剂的抑制作用。
② 非竞争性抑制剂的动力学特点
对于非竞争性抑制，米氏方程需要进行修正：
\[ v = \frac{V_{max} [S]}{(1 + \frac{[I]}{K_i}) (K_m + [S])} = \frac{V_{max}^{app} [S]}{K_m + [S]} \]
其中，\(v\) 代表反应速率，\(V_{max}\) 代表最大反应速率，\([S]\) 代表底物浓度，\(K_m\) 代表米氏常数，\([I]\) 代表抑制剂浓度，\(K_i\) 代表抑制剂常数，\(V_{max}^{app} = \frac{V_{max}}{(1 + \frac{[I]}{K_i})}\) 代表表观最大反应速率。
从修正后的米氏方程可以看出，非竞争性抑制剂主要影响酶的最大反应速率 \(V_{max}\)，而对米氏常数 \(K_m\) 没有影响。
▮▮▮▮ⓐ \(K_m\) 不变： 非竞争性抑制剂与酶的结合不影响底物与酶的结合，因此，酶对底物的亲和力不变，\(K_m\) 值不变。
▮▮▮▮ⓑ \(V_{max}\) 降低： 非竞争性抑制剂降低酶的催化活性，表现为表观最大反应速率 \(V_{max}^{app}\) 降低。\(V_{max}^{app} = \frac{V_{max}}{(1 + \frac{[I]}{K_i})}\)。
在 Lineweaver-Burk 双倒数图上，非竞争性抑制剂的特点是：
▮▮▮▮ⓐ 截距增大： \(1/V_{max}\) 截距增大，因为 \(V_{max}\) 降低。
▮▮▮▮ⓑ 斜率不变： 斜率 \(K_m/V_{max}\) 不变，因为 \(K_m\) 不变，\(V_{max}\) 等比例降低。
▮▮▮▮ⓒ x 轴截距不变： \(-1/K_m\) 截距不变，因为 \(K_m\) 不变。
③ 非竞争性抑制剂的特点
▮▮▮▮ⓐ 可逆抑制 (Reversible Inhibition)： 非竞争性抑制剂与酶的结合通常是可逆的。
▮▮▮▮ⓑ 非底物类似物 (Non-substrate Analogs)： 非竞争性抑制剂的结构通常与底物无关，它们结合到酶的非活性位点。
▮▮▮▮ⓒ \(K_m\) 不变，\(V_{max}\) 降低： 非竞争性抑制剂主要影响酶的 \(V_{max}\) 值，而对 \(K_m\) 没有显著影响。
④ 非竞争性抑制剂的实例
▮▮▮▮ⓐ 重金属离子 (Heavy metal ions) 对酶的抑制： 重金属离子，例如 Hg2+、Pb2+、Ag+ 等，可以与酶分子中的巯基 (-SH) 等基团结合，导致酶的构象改变，从而降低酶的催化活性。重金属离子与酶的结合通常是非竞争性的。例如，Hg2+ 可以与许多酶活性位点或非活性位点中的半胱氨酸残基 (cysteine residue) 的巯基结合，导致酶失活。
▮▮▮▮ⓑ 氰化物 (Cyanide) 对细胞色素氧化酶 (cytochrome oxidase) 的抑制： 细胞色素氧化酶是线粒体呼吸链中的末端氧化酶，催化氧气还原为水的反应。氰化物可以与细胞色素氧化酶中的金属离子 (铁离子或铜离子) 结合，阻止氧气与酶的结合，从而抑制细胞呼吸。氰化物对细胞色素氧化酶的抑制是非竞争性的。
⑤ 总结
非竞争性抑制剂是一类重要的酶抑制剂，其作用机制是通过结合到酶的非活性位点，改变酶的构象，降低酶的催化活性。非竞争性抑制剂的特点是可逆抑制，通常是非底物类似物，主要影响酶的 \(V_{max}\) 值，而对 \(K_m\) 没有显著影响。非竞争性抑制剂在毒理学和药物开发中具有重要的研究意义。
5.2.3 反竞争性抑制剂 (Uncompetitive Inhibitors)
介绍反竞争性抑制剂的作用机制和特点，并举例说明。
① 反竞争性抑制剂 (Uncompetitive Inhibitors) 的作用机制
反竞争性抑制剂只能与酶-底物复合物 (ES) 结合，而不能与游离酶 (E) 结合。反竞争性抑制剂与 ES 复合物结合后，形成酶-底物-抑制剂复合物 (ESI)。ESI 复合物通常是无活性的，或者催化活性显著降低。反竞争性抑制剂通过降低 ES 复合物的浓度，从而降低酶的催化活性。
\[ E + S \rightleftharpoons ES \xrightarrow{k_{cat}} E + P \]
\[ ES + I \rightleftharpoons ESI \]
其中，\(E\) 代表酶，\(S\) 代表底物，\(ES\) 代表酶-底物复合物，\(P\) 代表产物，\(I\) 代表反竞争性抑制剂，\(ESI\) 代表酶-底物-抑制剂复合物，\(k_{cat}\) 代表催化速率常数。
反竞争性抑制剂与 ES 复合物的结合依赖于 ES 复合物的形成，因此，底物浓度越高，ES 复合物浓度越高，反竞争性抑制剂的抑制效果越强。
② 反竞争性抑制剂的动力学特点
对于反竞争性抑制，米氏方程需要进行修正：
\[ v = \frac{V_{max} [S]}{K_m + [S] (1 + \frac{[I]}{K_i})} = \frac{V_{max}^{app} [S]}{K_m^{app} + [S]} \]
其中，\(v\) 代表反应速率，\(V_{max}\) 代表最大反应速率，\([S]\) 代表底物浓度，\(K_m\) 代表米氏常数，\([I]\) 代表抑制剂浓度，\(K_i\) 代表抑制剂常数，\(V_{max}^{app} = \frac{V_{max}}{(1 + \frac{[I]}{K_i})}\) 代表表观最大反应速率，\(K_m^{app} = \frac{K_m}{(1 + \frac{[I]}{K_i})}\) 代表表观米氏常数。
从修正后的米氏方程可以看出，反竞争性抑制剂同时影响酶的米氏常数 \(K_m\) 和最大反应速率 \(V_{max}\)。
▮▮▮▮ⓐ \(K_m\) 降低： 反竞争性抑制剂的存在使得酶对底物的表观亲和力升高，表现为表观米氏常数 \(K_m^{app}\) 降低。\(K_m^{app} = \frac{K_m}{(1 + \frac{[I]}{K_i})}\)。
▮▮▮▮ⓑ \(V_{max}\) 降低： 反竞争性抑制剂降低酶的催化活性，表现为表观最大反应速率 \(V_{max}^{app}\) 降低。\(V_{max}^{app} = \frac{V_{max}}{(1 + \frac{[I]}{K_i})}\)。
在 Lineweaver-Burk 双倒数图上，反竞争性抑制剂的特点是：
▮▮▮▮ⓐ 截距增大： \(1/V_{max}\) 截距增大，因为 \(V_{max}\) 降低。
▮▮▮▮ⓑ 斜率不变： 斜率 \(K_m/V_{max}\) 不变，因为 \(K_m\) 和 \(V_{max}\) 等比例降低。
▮▮▮▮ⓒ x 轴截距增大： \(-1/K_m\) 截距远离原点，因为 \(K_m\) 降低。
③ 反竞争性抑制剂的特点
▮▮▮▮ⓐ 可逆抑制 (Reversible Inhibition)： 反竞争性抑制剂与酶的结合通常是可逆的。
▮▮▮▮ⓑ 只能结合 ES 复合物： 反竞争性抑制剂只能与酶-底物复合物结合，不能与游离酶结合。
▮▮▮▮ⓒ \(K_m\) 和 \(V_{max}\) 同时降低： 反竞争性抑制剂同时降低酶的 \(K_m\) 和 \(V_{max}\) 值，且 \(K_m/V_{max}\) 比值不变。
④ 反竞争性抑制剂的实例
▮▮▮▮ⓐ 草甘膦 (Glyphosate) 对 EPSPS 合酶 (5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate synthase) 的抑制： EPSPS 合酶是植物和微生物中莽草酸途径 (shikimate pathway) 的关键酶，催化磷酸烯醇式丙酮酸 (phosphoenolpyruvate, PEP) 和 3-磷酸莽草酸 (shikimate-3-phosphate, S3P) 合成 5-烯醇式丙酮酰莽草酸-3-磷酸 (5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate, EPSP)。草甘膦是一种广谱除草剂，它是一种反竞争性抑制剂，只能与 EPSPS 合酶-S3P 复合物结合，而不能与游离 EPSPS 合酶结合。草甘膦与 EPSPS 合酶-S3P 复合物结合后，形成无活性的三元复合物，阻止 EPSP 的合成，从而抑制植物的生长。
1
草甘膦 (Glyphosate) 的结构:
2
O
3
||
4
HOOC-CH2-NH-CH2-P-OH
5
||
6
O
草甘膦的结构与 PEP 类似，但它不能与游离 EPSPS 合酶结合，只有在 S3P 与酶结合后，才能与 EPSPS 合酶-S3P 复合物结合，表现出反竞争性抑制的特点。
⑤ 总结
反竞争性抑制剂是一类特殊的酶抑制剂，其作用机制是通过结合酶-底物复合物，降低 ES 复合物的浓度，从而降低酶的催化活性。反竞争性抑制剂的特点是可逆抑制，只能结合 ES 复合物，同时降低酶的 \(K_m\) 和 \(V_{max}\) 值，且 \(K_m/V_{max}\) 比值不变。反竞争性抑制剂在除草剂和药物开发中具有一定的应用价值，但相对较少见。
5.2.4 不可逆抑制剂 (Irreversible Inhibitors)
介绍不可逆抑制剂的作用机制和特点，以及在药物设计中的应用。
① 不可逆抑制剂 (Irreversible Inhibitors) 的作用机制
不可逆抑制剂与酶活性位点中的特定氨基酸残基形成稳定的共价键 (covalent bond)，或者通过其他强烈的非共价相互作用，与酶形成非常稳定的复合物，导致酶永久性失活。不可逆抑制剂与酶的结合是不可逆的，酶一旦被抑制，就无法恢复活性，即使去除抑制剂或增加底物浓度也无法解除抑制。
不可逆抑制剂的作用机制通常包括以下步骤：
▮▮▮▮ⓐ 结合 (Binding)： 不可逆抑制剂首先以可逆的方式结合到酶的活性位点，形成酶-抑制剂复合物 (EI)。这个结合过程类似于可逆抑制剂的结合，通常遵循米氏-门腾动力学。
▮▮▮▮ⓑ 反应 (Reaction)： 结合后，不可逆抑制剂与酶活性位点中的特定氨基酸残基发生化学反应，形成稳定的共价键，或者通过其他强烈的相互作用，与酶形成非常稳定的复合物。这个反应步骤是不可逆的，导致酶永久性失活。
\[ E + I \rightleftharpoons EI \xrightarrow{k_{inact}} E-I \]
其中，\(E\) 代表酶，\(I\) 代表不可逆抑制剂，\(EI\) 代表酶-抑制剂复合物，\(E-I\) 代表共价修饰的酶-抑制剂复合物，\(k_{inact}\) 代表失活速率常数。
② 不可逆抑制剂的动力学特点
不可逆抑制剂的抑制动力学与可逆抑制剂不同。不可逆抑制剂的抑制效果随时间推移而逐渐增强，酶活性随时间呈指数衰减。通常用一级反应动力学来描述不可逆抑制过程：
\[ ln(\frac{[E]_t}{[E]_0}) = -k_{obs} t \]
其中，\([E]_0\) 代表初始酶浓度，\([E]_t\) 代表时间 \(t\) 时的酶浓度，\(k_{obs}\) 代表观测到的失活速率常数。\(k_{obs}\) 与抑制剂浓度 \([I]\) 有关，通常可以用以下方程描述：
\[ k_{obs} = \frac{k_{inact} [I]}{K_I + [I]} \]
其中，\(K_I\) 代表抑制剂的结合常数，\(k_{inact}\) 代表最大失活速率常数。当 \([I] >> K_I\) 时，\(k_{obs} \approx k_{inact}\)，失活速率达到最大值。
③ 不可逆抑制剂的特点
▮▮▮▮ⓐ 不可逆抑制 (Irreversible Inhibition)： 不可逆抑制剂与酶的结合是不可逆的，酶一旦被抑制，就无法恢复活性。
▮▮▮▮ⓑ 共价修饰或强相互作用： 不可逆抑制剂通常通过与酶形成共价键或强烈的非共价相互作用来实现不可逆抑制。
▮▮▮▮ⓒ 时间依赖性抑制： 不可逆抑制剂的抑制效果随时间推移而逐渐增强，酶活性随时间呈指数衰减。
▮▮▮▮ⓓ 活性位点导向 (Active Site-Directed)： 许多不可逆抑制剂是活性位点导向的，它们结构上与底物或过渡态类似，能够特异性地结合到酶的活性位点，并发生不可逆反应。
④ 不可逆抑制剂的类型
▮▮▮▮ⓐ 亲和标记物 (Affinity Labels)： 亲和标记物是一类结构上与底物或辅酶相似的活性位点导向不可逆抑制剂。它们包含一个反应性官能团，例如卤代酮 (haloketone)、环氧化物 (epoxide)、活化酯 (activated ester) 等，能够与酶活性位点中的亲核基团 (例如氨基、巯基、羟基) 发生共价反应，形成稳定的共价键，导致酶失活。
例如，碘乙酰胺 (iodoacetamide) 是一种常用的亲和标记物，可以与酶活性位点中的半胱氨酸残基的巯基发生烷基化反应，形成稳定的硫醚键，导致酶失活。
1
碘乙酰胺 (Iodoacetamide) 的结构:
2
I-CH2-CO-NH2
▮▮▮▮ⓑ 机制型抑制剂 (Mechanism-Based Inhibitors, Suicide Substrates)： 机制型抑制剂又称自杀底物，是一类特殊的不可逆抑制剂。它们本身是酶的底物，可以被酶催化，但在催化过程中，在酶活性位点内产生一个非常活泼的反应中间体，这个中间体能够立即与酶活性位点中的氨基酸残基发生共价反应，形成稳定的共价键，导致酶自身失活。机制型抑制剂具有高度的选择性和高效性，因为它们需要酶的催化作用才能激活，并特异性地在酶活性位点内发生不可逆反应。
例如，别嘌呤醇 (allopurinol) 是一种治疗痛风的药物，它是黄嘌呤氧化酶 (xanthine oxidase) 的机制型抑制剂。别嘌呤醇结构上与黄嘌呤 (xanthine) 相似，可以被黄嘌呤氧化酶催化氧化，在催化过程中，产生一个活泼的中间体，与酶活性位点中的钼辅因子 (molybdenum cofactor) 发生共价反应，导致酶不可逆失活。
1
别嘌呤醇 (Allopurinol) 的结构:
2
N
3
/ | |
4
H-N N
5
| |
6
\ /
7
N
8
|
9
H
⑤ 不可逆抑制剂在药物设计中的应用
不可逆抑制剂由于其抑制作用的持久性和高度选择性，在药物设计中具有重要的应用价值。一些重要的药物，例如青霉素类抗生素 (penicillin antibiotics)、单胺氧化酶抑制剂 (monoamine oxidase inhibitors, MAOIs) 等，都是不可逆抑制剂。
▮▮▮▮ⓐ 青霉素类抗生素 (Penicillin Antibiotics)： 青霉素类抗生素是一类经典的不可逆抑制剂，它们抑制细菌细胞壁合成的关键酶——转肽酶 (transpeptidase)。青霉素类抗生素结构中的 β-内酰胺环 (β-lactam ring) 可以与转肽酶活性位点中的丝氨酸残基 (serine residue) 发生酰化反应，形成稳定的共价键，导致酶不可逆失活，从而抑制细菌细胞壁的合成，达到抗菌效果。
▮▮▮▮ⓑ 单胺氧化酶抑制剂 (Monoamine Oxidase Inhibitors, MAOIs)： MAOIs 是一类抗抑郁药物，它们不可逆地抑制单胺氧化酶 (monoamine oxidase, MAO) 的活性。MAO 催化神经递质单胺 (例如多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺) 的氧化脱氨反应，降低神经递质的浓度。MAOIs 通过不可逆地抑制 MAO 的活性，提高脑内单胺神经递质的浓度，从而发挥抗抑郁作用。例如，司来吉兰 (selegiline) 是一种 MAO-B 选择性不可逆抑制剂，用于治疗帕金森病。
⑥ 总结
不可逆抑制剂是一类重要的酶抑制剂，其作用机制是通过与酶形成稳定的共价键或强烈的非共价相互作用，导致酶永久性失活。不可逆抑制剂的特点是不可逆抑制、时间依赖性抑制和活性位点导向。不可逆抑制剂在药物设计中具有重要的应用价值，一些重要的药物都是不可逆抑制剂。机制型抑制剂是不可逆抑制剂中一类特殊的类型，具有高度的选择性和高效性，在药物开发中备受关注。
5.3 酶抑制剂药物实例分析 (Case Studies of Enzyme Inhibitor Drugs)
通过具体药物实例，分析酶抑制剂的设计策略和作用机制，如血管紧张素转化酶抑制剂 (ACE inhibitors)、HMG-CoA 还原酶抑制剂 (statins) 等。
5.3.1 血管紧张素转化酶抑制剂 (ACE Inhibitors)
分析卡托普利 (captopril)、依那普利 (enalapril) 等ACE抑制剂的设计和作用机制。
① 血管紧张素转化酶 (Angiotensin-Converting Enzyme, ACE) 与高血压
血管紧张素转化酶 (ACE) 是一种锌金属肽酶 (zinc metallopeptidase)，在肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) 中发挥关键作用。ACE 主要催化以下两个反应：
▮▮▮▮ⓐ 血管紧张素 I (Angiotensin I) 转化为血管紧张素 II (Angiotensin II)： 血管紧张素 II 是一种强效的血管收缩剂，能够引起血管收缩，血压升高。
▮▮▮▮ⓑ 缓激肽 (Bradykinin) 的降解： 缓激肽是一种血管舒张剂，能够引起血管舒张，血压降低。
ACE 的作用是升高血压，因此，抑制 ACE 的活性可以降低血管紧张素 II 的生成，减少缓激肽的降解，从而达到降低血压的效果。ACE 抑制剂是一类重要的抗高血压药物，用于治疗高血压、心力衰竭、糖尿病肾病等疾病。
② ACE 抑制剂的设计策略
早期的 ACE 抑制剂设计主要基于对 ACE 催化机制的研究和对天然多肽底物的结构改造。ACE 催化的反应机制中，存在一个四面体过渡态中间体，活性位点中锌离子 (Zn2+) 对底物肽键的水解至关重要。ACE 抑制剂的设计策略主要包括：
▮▮▮▮ⓐ 模拟底物肽链结构： ACE 的天然底物是多肽，早期的 ACE 抑制剂，例如替普罗肽 (teprotide)，是一种从巴西蝮蛇毒液中分离出来的九肽，能够竞争性地抑制 ACE 的活性。替普罗肽的发现为 ACE 抑制剂的开发提供了重要的线索。
▮▮▮▮ⓑ 锌离子配位基团： ACE 活性位点中锌离子对底物肽键的水解至关重要。在设计 ACE 抑制剂时，引入能够与锌离子配位的官能团，例如巯基 (-SH)、羧基 (-COOH)、磷酰基 (-PO3H2) 等，可以增强抑制剂与 ACE 的结合力。
▮▮▮▮ⓒ 脯氨酸类似物： ACE 的底物血管紧张素 I 和缓激肽的 C 端都是脯氨酸残基 (proline residue)。在设计 ACE 抑制剂时，引入脯氨酸或脯氨酸类似物结构，可以模拟底物的 C 端结构，增强抑制剂与 ACE 的结合特异性。
③ 代表性 ACE 抑制剂
▮▮▮▮ⓐ 卡托普利 (Captopril)： 卡托普利是第一个上市的口服 ACE 抑制剂，其设计灵感来源于对替普罗肽的结构改造和对 ACE 催化机制的深入研究。卡托普利的结构特点包括：
1
卡托普利 (Captopril) 的结构:
2
O
3
||
4
/ | |
5
HS-CH2-C N
6
| |
7
\ /
8
C
9
|
10
COOH
▮▮▮▮▮▮▮▮❶ 巯基 (-SH)： 卡托普利分子中的巯基 (-SH) 可以与 ACE 活性位点中的锌离子配位，形成强烈的配位键，增强与酶的结合力。巯基是卡托普利发挥抑制作用的关键官能团。
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 脯氨酸结构： 卡托普利分子中包含脯氨酸结构，模拟了底物的 C 端结构，增强了与 ACE 的结合特异性。
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 甲基支链： 卡托普利分子中的甲基支链可以与 ACE 活性位点中的疏水区域相互作用，进一步增强结合力。
卡托普利作为一种过渡态类似物和锌离子配位抑制剂，具有较高的 ACE 抑制活性和口服生物利用度，成功地应用于临床治疗高血压和心力衰竭。
▮▮▮▮ⓑ 依那普利 (Enalapril)： 依那普利是第二代 ACE 抑制剂，是对卡托普利进行结构改造的产物。依那普利是一种前药 (prodrug)，口服后在体内水解为活性代谢物依那普利拉 (enalaprilat)。依那普利的结构特点包括：
1
依那普利 (Enalapril) 的结构 (前药):
2
O
3
||
4
/ | |
5
EtOOC-CH2-C N
6
| |
7
\ /
8
C
9
|
10
COOH
11
|
12
CH3
13
14
依那普利拉 (Enalaprilat) 的结构 (活性代谢物):
15
O
16
||
17
/ | |
18
HOOC-CH2-C N
19
| |
20
\ /
21
C
22
|
23
COOH
24
|
25
CH3
▮▮▮▮▮▮▮▮❶ 羧基 (-COOH) 取代巯基 (-SH)： 依那普利用羧基 (-COOH) 取代了卡托普利的巯基 (-SH)。羧基也可以与锌离子配位，但与巯基相比，羧基的配位能力稍弱。然而，羧基的化学稳定性更好，毒性更低，更适合作为药物开发。
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 酯基 (Ester Group)： 依那普利分子中引入了酯基 (ethyl ester group)，使其成为前药。酯基可以提高分子的脂溶性，改善口服吸收。在体内，酯酶 (esterase) 可以将酯基水解为羧基，释放出活性代谢物依那普利拉。
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 苯丙氨酸结构： 依那普利分子中引入了苯丙氨酸 (phenylalanine) 结构，进一步模拟了底物的结构特征，增强了与 ACE 的结合特异性。
依那普利与卡托普利相比，具有更长的作用时间和更好的耐受性，成为临床上广泛应用的 ACE 抑制剂。
④ ACE 抑制剂的作用机制
ACE 抑制剂通过竞争性地结合到 ACE 活性位点，抑制 ACE 的活性，从而降低血管紧张素 II 的生成，减少缓激肽的降解，达到降低血压的效果。ACE 抑制剂主要通过以下机制发挥降压作用：
▮▮▮▮ⓐ 降低血管紧张素 II 水平： 减少血管紧张素 II 的生成，降低血管收缩，降低外周血管阻力，从而降低血压。
▮▮▮▮ⓑ 提高缓激肽水平： 减少缓激肽的降解，提高缓激肽水平，促进血管舒张，降低血压。
▮▮▮▮ⓒ 抑制醛固酮分泌： 血管紧张素 II 能够刺激肾上腺皮质分泌醛固酮 (aldosterone)，后者促进钠离子和水的重吸收，升高血压。ACE 抑制剂通过降低血管紧张素 II 水平，间接抑制醛固酮的分泌，减少钠离子和水的潴留，降低血压。
⑤ 总结
ACE 抑制剂是一类重要的抗高血压药物，其设计策略主要基于对 ACE 催化机制的研究和对天然多肽底物的结构改造。卡托普利和依那普利是代表性的 ACE 抑制剂，它们通过模拟底物肽链结构、引入锌离子配位基团和脯氨酸类似物等策略，有效地抑制 ACE 的活性，降低血压，应用于临床治疗高血压和心力衰竭等疾病。ACE 抑制剂的成功开发，是基于酶的药物设计策略的经典范例，为后续的药物研发提供了重要的借鉴。
5.3.2 HMG-CoA 还原酶抑制剂 (Statins)
分析阿托伐他汀 (atorvastatin)、辛伐他汀 (simvastatin) 等他汀类药物的设计和作用机制。
① HMG-CoA 还原酶 (HMG-CoA Reductase) 与高胆固醇血症
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶 (HMG-CoA reductase) 是一种关键的限速酶，催化甲羟戊酸途径 (mevalonate pathway) 中的第一步反应，将 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA) 还原为甲羟戊酸 (mevalonate)。甲羟戊酸途径是胆固醇生物合成的关键途径，胆固醇是细胞膜的重要组成成分，也是合成类固醇激素和胆汁酸的前体。然而，血液中胆固醇水平过高 (高胆固醇血症) 是动脉粥样硬化 (atherosclerosis) 和心血管疾病 (cardiovascular disease) 的重要危险因素。
HMG-CoA 还原酶的作用是促进胆固醇的合成，因此，抑制 HMG-CoA 还原酶的活性可以降低胆固醇的合成，降低血液中胆固醇水平，从而预防和治疗高胆固醇血症和心血管疾病。HMG-CoA 还原酶抑制剂，又称他汀类药物 (statins)，是一类广泛应用的降胆固醇药物。
② 他汀类药物的设计策略
他汀类药物的设计主要基于对 HMG-CoA 还原酶催化机制的研究和对天然产物的结构改造。HMG-CoA 还原酶催化的反应机制中，存在一个四面体过渡态中间体，辅酶 NADPH 提供还原力。他汀类药物的设计策略主要包括：
▮▮▮▮ⓐ 模拟 HMG-CoA 结构： HMG-CoA 是 HMG-CoA 还原酶的天然底物，他汀类药物的结构设计灵感来源于 HMG-CoA 的结构。他汀类药物通常包含一个模拟 HMG-CoA 部分结构的羟基酸 (hydroxy acid) 或羟基内酯 (hydroxy lactone) 部分。
▮▮▮▮ⓑ 模拟过渡态结构： HMG-CoA 还原酶催化反应的过渡态具有四面体结构。一些他汀类药物，例如洛伐他汀 (lovastatin) 和普伐他汀 (pravastatin)，其结构中的羟基内酯或羟基酸部分可以模拟过渡态的四面体结构，增强与酶的结合力。
▮▮▮▮ⓒ 疏水基团： 为了增强他汀类药物与 HMG-CoA 还原酶的结合力，通常在分子中引入疏水基团，例如环己基 (cyclohexyl)、苯环 (phenyl ring) 等，与酶活性位点中的疏水区域相互作用。
③ 代表性他汀类药物
▮▮▮▮ⓐ 洛伐他汀 (Lovastatin)： 洛伐他汀是第一个上市的他汀类药物，是从真菌中分离得到的天然产物。洛伐他汀是一种内酯前药 (lactone prodrug)，口服后在体内水解为活性代谢物洛伐他汀酸 (lovastatin acid)。洛伐他汀的结构特点包括：
1
洛伐他汀 (Lovastatin) 的结构 (内酯前药):
2
O
3
||
4
/ | |
5
H3C-C O
6
| |
7
\ /
8
C
9
|
10
O
11
|
12
... (复杂环状结构)
13
14
洛伐他汀酸 (Lovastatin acid) 的结构 (活性代谢物):
15
O
16
||
17
/ | |
18
HOOC-CH2-C O
19
| |
20
\ /
21
C
22
|
23
O
24
|
25
... (复杂环状结构)
▮▮▮▮▮▮▮▮❶ 羟基内酯 (Hydroxy Lactone)： 洛伐他汀分子中的羟基内酯部分可以模拟 HMG-CoA 还原酶催化反应的四面体过渡态结构，增强与酶的结合力。内酯环在体内水解为羟基酸，形成活性代谢物洛伐他汀酸。
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 复杂环状结构： 洛伐他汀分子中包含一个复杂的十氢萘环 (decalin ring) 结构，具有较强的疏水性，可以与酶活性位点中的疏水区域相互作用，增强结合力。
洛伐他汀作为一种过渡态类似物和疏水性抑制剂，具有较高的 HMG-CoA 还原酶抑制活性和降胆固醇效果，成功地应用于临床治疗高胆固醇血症和心血管疾病。
▮▮▮▮ⓑ 阿托伐他汀 (Atorvastatin)： 阿托伐他汀是人工合成的他汀类药物，是目前临床上应用最广泛的他汀类药物之一。阿托伐他汀的结构特点包括：
1
阿托伐他汀 (Atorvastatin) 的结构:
2
O
3
||
4
/ | |
5
HOOC-CH2-C F
6
| |
7
\ /
8
C
9
|
10
OH
11
|
12
... (复杂芳香环结构)
▮▮▮▮▮▮▮▮❶ 羟基酸 (Hydroxy Acid)： 阿托伐他汀分子中直接包含羟基酸部分，不需要体内代谢活化，可以直接发挥抑制作用。
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 氟原子 (Fluorine Atom)： 阿托伐他汀分子中引入了氟原子 (fluorine atom)，增强了分子的代谢稳定性，延长了作用时间。
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 复杂芳香环结构： 阿托伐他汀分子中包含一个复杂的吡咯 (pyrrole) 和苯环 (phenyl ring) 结构，具有较强的疏水性和与酶的相互作用力。
阿托伐他汀与洛伐他汀相比，具有更强的 HMG-CoA 还原酶抑制活性、更长的作用时间和更好的降胆固醇效果，成为临床上应用最广泛的他汀类药物之一。
④ 他汀类药物的作用机制
他汀类药物通过竞争性地结合到 HMG-CoA 还原酶活性位点，抑制 HMG-CoA 还原酶的活性，从而降低甲羟戊酸的生成，减少胆固醇的合成。他汀类药物主要通过以下机制发挥降胆固醇作用：
▮▮▮▮ⓐ 降低肝脏胆固醇合成： 抑制肝脏细胞胆固醇的合成，降低肝脏细胞内胆固醇水平。
▮▮▮▮ⓑ 上调 LDL 受体表达： 肝脏细胞内胆固醇水平降低后，细胞膜上的低密度脂蛋白受体 (low-density lipoprotein receptor, LDL receptor) 表达上调，增加血液中 LDL 的摄取，降低血液中 LDL 胆固醇水平 (LDL-C，俗称“坏胆固醇”)。
▮▮▮▮ⓒ 降低甘油三酯水平： 他汀类药物还可以降低血液中甘油三酯 (triglyceride, TG) 水平，进一步改善血脂谱。
⑤ 总结
他汀类药物是一类重要的降胆固醇药物，其设计策略主要基于对 HMG-CoA 还原酶催化机制的研究和对天然产物的结构改造。洛伐他汀和阿托伐他汀是代表性的他汀类药物，它们通过模拟底物 HMG-CoA 结构、过渡态结构和引入疏水基团等策略，有效地抑制 HMG-CoA 还原酶的活性，降低胆固醇水平，应用于临床预防和治疗高胆固醇血症和心血管疾病。他汀类药物的成功开发，是基于酶的药物设计策略的又一经典范例，为心血管疾病的防治做出了巨大贡献。
6. 基于受体的药物设计 (Receptor-Based Drug Design)
6.1 受体激动剂的设计原理 (Design Principles of Receptor Agonists)
6.1.1 配体-受体相互作用的关键要素 (Key Elements of Ligand-Receptor Interactions)
药物与受体之间的相互作用是药物发挥药理效应的分子基础。对于受体激动剂而言，其设计核心在于模拟内源性配体，有效地与受体结合并激活受体，进而启动下游信号通路，产生生物效应。配体-受体相互作用并非简单的“锁钥”模式，而是一个动态且复杂的过程，涉及到多种分子间作用力以及构象变化。理解这些关键要素对于理性设计高效、高选择性的受体激动剂至关重要。
① 氢键 (Hydrogen Bonds)：氢键是生物分子间相互作用中最常见且重要的非共价键之一。它发生在氢原子（供体，D-H）与电负性原子（受体，A），如氧 (O) 或氮 (N) 之间。在配体-受体相互作用中，氢键可以稳定结合复合物，并参与受体激活过程。
▮▮▮▮ⓐ 氢键供体 (Hydrogen Bond Donor)：配体分子上的 -OH、-NH、-NH2 等基团可以作为氢键供体，与受体蛋白上的羰基氧 (C=O)、羧基氧 (-COOH)、醚氧 (-O-)、氮原子 (N) 等氢键受体形成氢键。例如，许多含有羟基或氨基的药物分子，如儿茶酚胺类药物，能够通过这些基团与受体氨基酸残基上的氢键受体形成稳定的氢键。
▮▮▮▮ⓑ 氢键受体 (Hydrogen Bond Acceptor)：配体分子上的羰基 (C=O)、醚键 (-O-)、氮杂原子 (N) 等可以作为氢键受体，与受体蛋白上的 -OH、-NH、-NH2 等氢键供体形成氢键。例如，含有酮基或醚键的药物分子，如许多甾体激素类药物，可以通过这些基团与受体氨基酸残基上的氢键供体形成氢键。
氢键的强度和方向性取决于供体-氢-受体 (D-H···A) 的几何构型。理想的氢键通常是线性的，且距离适中（约 2.5-3.5 Å）。在药物设计中，需要精确地预测和构建能够形成最佳氢键的结构特征，以提高配体与受体的亲和力。
② 疏水相互作用 (Hydrophobic Interactions)：疏水相互作用是驱动生物分子组装和稳定性的重要力量。在水溶液中，非极性分子或基团倾向于聚集在一起，以减少与水分子的接触面积，从而降低体系的自由能。在配体-受体相互作用中，疏水相互作用通常发生在配体分子的非极性部分与受体蛋白疏水口袋或疏水表面之间。
▮▮▮▮ⓐ 脂肪族和芳香族基团 (Aliphatic and Aromatic Groups)：配体分子中的烷基、环烷基、苯环、杂芳环等疏水基团，可以与受体蛋白中富含疏水性氨基酸残基（如亮氨酸 (Leu)、异亮氨酸 (Ile)、缬氨酸 (Val)、苯丙氨酸 (Phe)、色氨酸 (Trp) 等）的区域形成疏水相互作用。这种相互作用虽然单个作用力较弱，但数量众多时，累积效应显著，能够显著提高配体与受体的结合亲和力。
▮▮▮▮ⓑ 疏水口袋 (Hydrophobic Pockets)：许多受体蛋白表面存在疏水口袋或空腔，这些区域富含疏水性氨基酸残基，能够容纳配体分子的疏水部分，形成紧密的疏水相互作用。药物设计中，常常通过引入或优化配体分子的疏水基团，使其更好地嵌入受体的疏水口袋，增强结合力。
疏水相互作用的强度与接触面积和疏水性基团的性质有关。在药物设计中，需要合理地引入和调整疏水基团的大小、形状和位置，以优化配体与受体的疏水相互作用。
③ 离子键 (Ionic Bonds)：离子键，也称为盐桥，是带相反电荷的离子之间形成的静电吸引力。在生物体系中，离子键通常发生在带正电荷的基团（如质子化的氨基 -NH3+）和带负电荷的基团（如去质子化的羧基 -COO-）之间。在配体-受体相互作用中，离子键可以提供较强的结合力，尤其是在带电荷的配体与受体蛋白的带电荷氨基酸残基之间。
▮▮▮▮ⓐ 带电荷基团 (Charged Groups)：配体分子上的氨基、羧基、磷酸基等可电离基团，在生理 pH 条件下可能带正电荷或负电荷。受体蛋白表面也存在带电荷的氨基酸残基，如精氨酸 (Arg)、赖氨酸 (Lys)、谷氨酸 (Glu)、天冬氨酸 (Asp) 等。当配体和受体上存在相反电荷的基团时，可以形成离子键。例如，一些神经递质类药物，如乙酰胆碱 (acetylcholine)，带有正电荷的季铵基，可以与受体蛋白上的带负电荷的氨基酸残基形成离子键。
▮▮▮▮ⓑ 静电互补性 (Electrostatic Complementarity)：有效的离子键形成需要配体和受体之间具有良好的静电互补性，即正电荷区域与负电荷区域相互对应。药物设计中，可以通过调整配体分子的电荷分布，使其与受体蛋白的电荷分布更加匹配，从而增强离子键相互作用。
离子键的强度受到介电常数、离子强度和距离等因素的影响。在药物设计中，需要考虑生理环境的离子强度和介电常数，以及配体和受体之间的距离，以优化离子键相互作用。
④ 范德华力 (van der Waals Forces)：范德华力是分子之间普遍存在的弱相互作用力，包括伦敦色散力、偶极-偶极相互作用和偶极-诱导偶极相互作用。虽然单个范德华力很弱，但当配体与受体表面紧密接触时，大量的范德华力累积起来，也能对结合亲和力做出重要贡献。
▮▮▮▮ⓐ 形状互补性 (Shape Complementarity)：范德华力的有效发挥依赖于配体和受体表面之间良好的形状互补性，即“空间契合”。当配体分子能够紧密地填充到受体的结合口袋中时，可以最大化范德华力的作用。药物设计中，需要关注配体分子的三维形状，使其与受体结合口袋的形状尽可能匹配，以增强范德华相互作用。
▮▮▮▮ⓑ 原子间距离 (Interatomic Distance)：范德华力的强度与原子间距离密切相关。在最佳距离时，吸引力最大；距离过近则产生排斥力。药物设计中，需要优化配体分子的结构，使其与受体蛋白在结合界面上达到最佳的原子间距离，从而最大化范德华力的贡献。
范德华力在配体-受体相互作用中起着“微调”的作用，尤其是在疏水相互作用和氢键等主要作用力已经建立的基础上，范德华力可以进一步优化结合亲和力和选择性。
⑤ 其他相互作用 (Other Interactions)：除了上述主要的非共价键外，配体-受体相互作用还可能涉及其他类型的相互作用，如：
▮▮▮▮ⓐ π-π 堆积 (π-π Stacking)：芳香环之间通过 π 电子云的相互作用形成的非共价键。在配体和受体都含有芳香环的情况下，可以形成 π-π 堆积，增强结合力。例如，许多芳香族药物分子可以与受体蛋白中芳香族氨基酸残基（如苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸）形成 π-π 堆积。
▮▮▮▮ⓑ 阳离子-π 相互作用 (Cation-π Interaction)：带正电荷的阳离子（如季铵离子、金属离子）与芳香环 π 电子云之间的静电吸引力。例如，乙酰胆碱的季铵基可以与胆碱酯酶活性中心的芳香环氨基酸残基形成阳离子-π 相互作用。
▮▮▮▮ⓒ 卤键 (Halogen Bonds)：卤素原子（如氯 (Cl)、溴 (Br)、碘 (I)）作为卤键供体，与电负性原子（如氧、氮）作为卤键受体之间形成的非共价键。卤键与氢键类似，但卤素原子作为供体，电负性原子作为受体。在药物设计中，引入卤素原子有时可以增强配体与受体的结合力。
理解配体-受体相互作用的关键要素，并将其应用于药物设计中，是开发高效、选择性受体激动剂的关键。药物化学家需要综合考虑各种分子间作用力，并利用结构生物学、计算化学等工具，深入研究配体-受体相互作用的细节，从而指导药物分子的设计和优化。
6.1.2 激动剂的构象要求 (Conformational Requirements of Agonists)
受体激活是一个动态过程，不仅需要配体与受体结合，还需要配体诱导受体发生特定的构象变化，从而启动下游信号通路。激动剂的构象要求是指激动剂分子必须呈现或诱导受体蛋白采取能够激活受体的特定构象。这涉及到配体自身的构象特征，以及配体与受体结合后诱导受体构象变化的机制。
① 活性构象 (Active Conformation)：受体蛋白通常存在多种构象状态，包括非活性构象、活性构象和中间构象等。只有当受体处于活性构象时，才能有效地与下游信号分子相互作用，启动信号转导。激动剂的作用机制在于，它能够选择性地结合并稳定受体的活性构象。
▮▮▮▮ⓐ 构象选择 (Conformational Selection)：构象选择模型认为，受体蛋白在没有配体结合的情况下，就已经存在多种构象状态，包括少量的活性构象。激动剂分子能够选择性地结合并稳定这些预先存在的活性构象，从而将平衡向活性构象方向移动，最终导致受体激活。在这种模型中，激动剂本身并不诱导受体构象变化，而是选择性地结合已存在的活性构象。
▮▮▮▮ⓑ 诱导契合 (Induced Fit)：诱导契合模型认为，受体蛋白在没有配体结合时，主要处于非活性构象。当激动剂分子与受体结合时，会诱导受体蛋白发生构象变化，从非活性构象转变为活性构象。在这种模型中，激动剂分子扮演着“诱导剂”的角色，通过与受体的相互作用，诱导受体构象变化，从而实现受体激活。
实际上，受体激活的机制可能介于构象选择和诱导契合之间，或者两者兼而有之。不同的受体类型和不同的激动剂，可能采取不同的激活机制。重要的是，激动剂分子必须具备能够与受体结合并稳定或诱导受体活性构象的能力。
② 激动剂的结构柔性 (Structural Flexibility of Agonists)：激动剂分子通常具有一定的结构柔性，这意味着它们可以采取多种构象。这种结构柔性对于激动剂与受体的相互作用和受体激活至关重要。
▮▮▮▮ⓐ 构象适应性 (Conformational Adaptability)：激动剂分子需要能够适应受体结合口袋的形状和化学环境。结构柔性使得激动剂分子能够调整自身构象，以实现与受体最佳的形状互补性和化学互补性。例如，一些激动剂分子在溶液中可能呈现多种构象，但在与受体结合后，会选择性地采取一种或几种最有利于结合和激活的构象。
▮▮▮▮ⓑ 构象动态性 (Conformational Dynamics)：受体激活是一个动态过程，涉及到受体构象的动态变化。激动剂分子不仅需要能够结合并稳定受体的活性构象，还需要能够参与或促进受体构象的动态变化。例如，一些激动剂分子可能通过与受体结合，改变受体蛋白的内部动力学，促进活性构象的形成和稳定。
在药物设计中，需要考虑激动剂分子的结构柔性，以及其在与受体相互作用过程中的构象变化。计算化学方法，如分子动力学模拟，可以用于研究激动剂分子的构象特征和构象动态性，以及其与受体相互作用时的构象变化过程。
③ 药效团 (Pharmacophore)：药效团是指药物分子中对药理活性至关重要的一组原子或基团的空间排列。对于受体激动剂而言，药效团通常包括与受体活性位点关键氨基酸残基相互作用的基团，以及维持分子特定构象的结构特征。
▮▮▮▮ⓐ 关键相互作用基团 (Key Interaction Groups)：药效团通常包含氢键供体、氢键受体、疏水基团、带电荷基团等，这些基团能够与受体活性位点上的关键氨基酸残基形成特定的分子间作用力，如氢键、疏水相互作用、离子键等。例如，对于 β-肾上腺素受体激动剂，药效团通常包括一个儿茶酚环（或类似结构，用于形成氢键和疏水相互作用）和一个胺基（用于形成离子键）。
▮▮▮▮ⓑ 空间排列 (Spatial Arrangement)：药效团中的各个基团在三维空间中必须按照特定的方式排列，才能与受体活性位点精确匹配，并有效地激活受体。药效团模型可以描述这些关键基团的空间位置关系，如距离、角度等。药物设计中，可以基于药效团模型，设计和筛选具有相似药效团特征的化合物，以发现新的受体激动剂。
构建和优化激动剂的药效团是受体激动剂设计的重要策略。通过分析已知活性激动剂的结构特征和构效关系 (SAR)，可以识别出药效团的关键要素和空间排列，并将其作为设计新激动剂的指导。
④ 构象限制 (Conformational Constraint)：在某些情况下，为了提高激动剂的选择性和药效，可以采取构象限制策略。构象限制是指通过在激动剂分子中引入环状结构、桥环结构或位阻基团等，限制分子的构象自由度，使其倾向于采取特定的活性构象。
▮▮▮▮ⓐ 环状类似物 (Cyclic Analogs)：将激动剂分子中的柔性链段替换为环状结构，可以限制分子的构象自由度，并可能提高与受体的结合亲和力和选择性。例如，环肽类激动剂通常具有较好的构象稳定性和生物活性。
▮▮▮▮ⓑ 桥环结构 (Bridged Bicyclic Structures)：引入桥环结构可以更有效地限制分子的构象，并可能赋予分子独特的空间形状和刚性。例如，一些具有桥环结构的激动剂分子，如阿片类激动剂，具有高度的受体选择性和镇痛活性。
▮▮▮▮ⓒ 位阻效应 (Steric Hindrance)：在激动剂分子中引入位阻基团，可以限制分子的构象，并可能提高受体选择性。例如，通过在激动剂分子特定位置引入甲基、叔丁基等位阻基团，可以阻止分子采取不利于受体结合或激活的构象。
构象限制策略可以有效地提高激动剂的受体选择性和药效，但也可能降低分子的生物利用度。在药物设计中，需要权衡构象限制的利弊，并根据具体情况选择合适的策略。
理解激动剂的构象要求，包括活性构象、结构柔性、药效团和构象限制等，是理性设计受体激动剂的关键。药物化学家需要综合运用结构生物学、计算化学、合成化学等方法，深入研究激动剂的构象特征和受体激活机制，从而开发出更有效、更安全的受体激动剂药物。
6.2 受体拮抗剂的设计原理 (Design Principles of Receptor Antagonists)
6.2.1 竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)
竞争性拮抗剂是一类与激动剂竞争受体结合位点的药物。它们与受体结合，但不激活受体，反而阻止激动剂与受体结合，从而阻断激动剂的药理效应。竞争性拮抗剂的设计原理主要围绕如何有效地占据受体活性位点，阻止激动剂结合，同时自身又不激活受体。
① 高亲和力 (High Affinity)：竞争性拮抗剂需要具有与受体活性位点较高的结合亲和力，才能有效地与内源性或外源性激动剂竞争受体。高亲和力意味着拮抗剂能够以较低的浓度占据足够比例的受体，从而有效地阻断激动剂的作用。
▮▮▮▮ⓐ 优化分子间作用力 (Optimization of Intermolecular Forces)：与激动剂类似，竞争性拮抗剂也需要通过多种分子间作用力与受体活性位点结合，如氢键、疏水相互作用、离子键、范德华力等。设计竞争性拮抗剂时，需要优化这些分子间作用力，使其与受体活性位点形成尽可能强的相互作用。例如，可以通过引入更多的氢键供体或受体，增强疏水相互作用，或优化电荷分布，以提高结合亲和力。
▮▮▮▮ⓑ 形状互补性 (Shape Complementarity)：竞争性拮抗剂的分子形状需要与受体活性位点高度互补，才能实现紧密的结合。药物设计中，需要关注拮抗剂分子的三维形状，使其能够有效地填充到受体活性位点，并最大化分子间作用力。例如，可以通过分子对接等计算方法，评估不同结构的拮抗剂与受体活性位点的形状互补性，并选择形状互补性最佳的结构进行优化。
高亲和力是竞争性拮抗剂发挥作用的基础。只有当拮抗剂能够有效地与受体结合，才能与激动剂竞争受体结合位点，并阻断激动剂的效应。
② 缺乏内在活性 (Lack of Intrinsic Activity)：与激动剂不同，竞争性拮抗剂与受体结合后，不能激活受体，即缺乏内在活性。这是竞争性拮抗剂与激动剂在药理学上的根本区别。设计竞争性拮抗剂的关键在于，使其能够与受体结合，但不能诱导受体发生激活所需的构象变化。
▮▮▮▮ⓐ 阻断受体构象变化 (Blocking Receptor Conformational Change)：竞争性拮抗剂的设计策略之一是，使其能够与受体活性位点结合，但缺乏诱导受体构象变化的关键结构特征。例如，可以通过修饰激动剂分子的结构，去除或改变那些与受体激活相关的基团或构象特征，使其变成拮抗剂。或者，可以设计一种全新的结构，使其能够占据受体活性位点，但不能诱导受体构象变化。
▮▮▮▮ⓑ 稳定受体非活性构象 (Stabilizing Receptor Inactive Conformation)：另一种设计策略是，使竞争性拮抗剂能够选择性地结合并稳定受体的非活性构象，从而阻止受体向活性构象转变。例如，一些拮抗剂可能与受体结合后，通过分子间作用力，锁定受体于非活性构象，使其无法被激动剂激活。
缺乏内在活性是竞争性拮抗剂的本质特征。设计竞争性拮抗剂时，需要避免引入或保留那些可能导致受体激活的结构特征，同时确保分子能够有效地与受体结合。
③ 与激动剂竞争结合位点 (Competition with Agonists for Binding Site)：竞争性拮抗剂的作用机制在于与激动剂竞争相同的受体结合位点。这意味着，竞争性拮抗剂的结构需要与激动剂在一定程度上相似，以便能够识别和结合相同的受体活性位点。
▮▮▮▮ⓐ 结构相似性 (Structural Similarity)：竞争性拮抗剂的结构通常与内源性或外源性激动剂具有一定的结构相似性，尤其是在药效团区域。这种结构相似性使得拮抗剂能够识别并结合与激动剂相同的受体活性位点。例如，许多受体拮抗剂是在已知激动剂的结构基础上进行修饰和改造而得到的。
▮▮▮▮ⓑ 可逆性结合 (Reversible Binding)：典型的竞争性拮抗剂通常与受体形成可逆性结合。这意味着，拮抗剂与受体的结合是动态平衡的，可以被高浓度的激动剂所竞争取代。这种可逆性结合使得竞争性拮抗剂的药理效应可以通过提高激动剂浓度来克服。
竞争性结合是竞争性拮抗剂作用机制的核心。设计竞争性拮抗剂时，需要使其能够有效地与激动剂竞争受体结合位点，并阻止激动剂的结合和激活。
④ 选择性 (Selectivity)：理想的竞争性拮抗剂应具有良好的受体选择性，即主要作用于目标受体亚型，而对其他受体亚型或非靶标受体的影响较小。受体选择性可以减少药物的副作用，提高治疗效果。
▮▮▮▮ⓐ 受体亚型差异 (Receptor Subtype Differences)：不同受体亚型在活性位点结构、氨基酸序列等方面可能存在差异。利用这些差异，可以设计出对特定受体亚型具有更高亲和力和选择性的拮抗剂。例如，可以通过研究不同受体亚型的结构，识别出活性位点上的差异区域，并设计与这些差异区域特异性相互作用的拮抗剂。
▮▮▮▮ⓑ 构象选择性 (Conformational Selectivity)：不同受体亚型可能具有不同的构象偏好。设计构象选择性拮抗剂，使其能够选择性地结合并稳定特定受体亚型的非活性构象，可以提高受体选择性。例如，可以通过分子动力学模拟等方法，研究不同受体亚型的构象特征，并设计与特定亚型非活性构象具有更高亲和力的拮抗剂。
受体选择性是药物设计的重要目标之一。设计竞争性拮抗剂时，需要关注受体亚型之间的差异，并采取相应的策略，提高对目标受体亚型的选择性。
⑤ 药代动力学性质 (Pharmacokinetic Properties)：除了药效学性质外，竞争性拮抗剂的药代动力学性质，如吸收 (Absorption)、分布 (Distribution)、代谢 (Metabolism)、排泄 (Excretion) (ADME)，也对药物的疗效和安全性至关重要。
▮▮▮▮ⓐ 良好的吸收和分布 (Good Absorption and Distribution)：竞争性拮抗剂需要能够有效地被吸收进入体内，并分布到作用部位，才能发挥药理效应。药物设计中，需要考虑分子的理化性质，如脂水分配系数 (LogP)、分子量、极性表面积 (PSA) 等，优化分子的吸收和分布性质。例如，可以通过引入亲水基团，提高水溶性，或引入脂溶性基团，提高膜渗透性。
▮▮▮▮ⓑ 合适的代谢和排泄 (Appropriate Metabolism and Excretion)：竞争性拮抗剂的代谢和排泄速率需要适中，以维持体内有效的药物浓度，并避免药物在体内过度蓄积。药物设计中，需要考虑分子的代谢途径和排泄途径，并进行必要的结构修饰，优化分子的代谢稳定性和排泄特性。例如，可以通过引入代谢稳定基团，降低代谢速率，或引入易于排泄的基团，加速药物排泄。
良好的药代动力学性质是药物成功开发的关键因素之一。设计竞争性拮抗剂时，需要综合考虑药效学和药代动力学性质，并进行全面的优化。
6.2.2 非竞争性拮抗剂 (Non-competitive Antagonists)
非竞争性拮抗剂与竞争性拮抗剂不同，它们不一定与激动剂竞争相同的受体结合位点。非竞争性拮抗剂可能结合在受体的其他位点（别构位点），也可能与受体活性位点结合，但结合方式与竞争性拮抗剂不同。非竞争性拮抗剂的作用机制主要是通过改变受体构象或功能，降低激动剂的效应，即使在高浓度激动剂存在下，也无法完全克服其拮抗作用。
① 别构结合位点 (Allosteric Binding Site)：许多非竞争性拮抗剂结合在受体的别构位点，而非激动剂的活性位点。别构位点是受体上与活性位点不同的结合区域。当非竞争性拮抗剂结合到别构位点时，会诱导受体发生构象变化，这种构象变化会影响活性位点的功能，降低激动剂的结合亲和力或受体激活效力。
▮▮▮▮ⓐ 构象调节 (Conformational Modulation)：别构非竞争性拮抗剂通过与别构位点结合，诱导受体发生构象变化，这种构象变化可以远程传递到活性位点，改变活性位点的形状或化学环境，从而降低激动剂的结合亲和力。或者，别构结合可能影响受体激活后的下游信号转导过程，降低受体的最大效应。
▮▮▮▮ⓑ 受体功能抑制 (Receptor Function Inhibition)：别构非竞争性拮抗剂的作用结果是抑制受体的功能，降低激动剂的效应。这种抑制作用通常是不可克服的，即即使提高激动剂的浓度，也无法完全逆转非竞争性拮抗剂的拮抗作用。这是非竞争性拮抗剂与竞争性拮抗剂在药理学上的重要区别。
别构结合是非竞争性拮抗剂的重要作用机制之一。设计别构非竞争性拮抗剂需要识别受体上的别构位点，并设计能够特异性结合别构位点的分子。
② 活性位点非竞争性结合 (Non-competitive Binding at Active Site)：有些非竞争性拮抗剂也可能与受体活性位点结合，但其结合方式与竞争性拮抗剂不同。例如，非竞争性拮抗剂可能与活性位点形成共价键，或者形成非常牢固的非共价键，导致其与受体的结合是不可逆或准不可逆的。
▮▮▮▮ⓐ 共价结合 (Covalent Binding)：一些非竞争性拮抗剂通过与受体活性位点上的特定氨基酸残基形成共价键，从而永久性地修饰受体，使其失去功能。这种共价结合是非可逆的，受体功能恢复需要重新合成新的受体蛋白。例如，一些酶的不可逆抑制剂，也可以被认为是广义的非竞争性拮抗剂。
▮▮▮▮ⓑ 缓慢解离 (Slow Dissociation)：另一些非竞争性拮抗剂可能与受体活性位点形成非常牢固的非共价键，其解离速率非常缓慢，导致其与受体的结合在药理学上表现为准不可逆性。这种缓慢解离使得拮抗剂能够长时间占据受体，即使激动剂浓度升高，也难以将其取代。
活性位点非竞争性结合是另一种非竞争性拮抗剂的作用机制。设计这类拮抗剂需要使其能够与活性位点形成牢固的结合，并持久地抑制受体功能。
③ 降低激动剂效力或效能 (Reduction of Agonist Potency or Efficacy)：非竞争性拮抗剂的主要药理学特征是降低激动剂的效力 (potency) 或效能 (efficacy)。效力是指产生一定效应所需的药物浓度，效能是指药物能够产生的最大效应。
▮▮▮▮ⓐ 降低最大效应 (Reduction of Maximal Effect)：典型的非竞争性拮抗剂主要降低激动剂的最大效应 (Emax)，即降低激动剂能够产生的最大反应幅度。即使提高激动剂的浓度，也无法达到在没有拮抗剂存在时的最大效应水平。这反映了非竞争性拮抗剂的不可克服性。
▮▮▮▮ⓑ 改变剂量-反应曲线 (Alteration of Dose-Response Curve)：非竞争性拮抗剂的存在会改变激动剂的剂量-反应曲线。在半对数坐标图中，竞争性拮抗剂主要使剂量-反应曲线平行右移，而最大效应不变；非竞争性拮抗剂则主要使剂量-反应曲线的最大效应降低，曲线形状也可能发生改变。
降低激动剂效力或效能是非竞争性拮抗剂的药理学特征。在药物筛选和评价中，可以通过分析药物对激动剂剂量-反应曲线的影响，区分竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂。
④ 受体亚型选择性 (Receptor Subtype Selectivity)：与竞争性拮抗剂类似，非竞争性拮抗剂也可能具有受体亚型选择性。别构非竞争性拮抗剂尤其有可能表现出较高的受体亚型选择性，因为不同受体亚型的别构位点结构差异可能比活性位点更大。
▮▮▮▮ⓐ 别构位点差异 (Allosteric Site Differences)：不同受体亚型的别构位点在结构和化学性质上可能存在显著差异。利用这些差异，可以设计出对特定受体亚型别构位点具有更高亲和力和选择性的非竞争性拮抗剂。例如，可以通过比较不同受体亚型的别构位点结构，识别出差异区域，并设计与这些差异区域特异性相互作用的拮抗剂。
▮▮▮▮ⓑ 功能选择性 (Functional Selectivity)：一些别构非竞争性拮抗剂可能表现出功能选择性，即对受体的不同下游信号通路产生不同的调节作用。例如，一种别构拮抗剂可能抑制受体激活后的 G 蛋白通路，但不影响 β-arrestin 通路。这种功能选择性为开发更精细、更具靶向性的药物提供了可能。
受体亚型选择性和功能选择性是非竞争性拮抗剂药物设计的优势之一。设计非竞争性拮抗剂时，可以充分利用受体亚型和信号通路的差异，提高药物的选择性和治疗效果。
⑤ 药代动力学性质 (Pharmacokinetic Properties)：与竞争性拮抗剂类似，非竞争性拮抗剂的药代动力学性质也对其药理效应和临床应用至关重要。
▮▮▮▮ⓐ 持久的药理效应 (Prolonged Pharmacological Effect)：由于一些非竞争性拮抗剂与受体形成不可逆或准不可逆结合，其药理效应可能持续较长时间，即使药物从体内清除后，受体功能也可能在一段时间内受到抑制。这种持久的药理效应可能具有治疗优势，但也可能增加副作用的风险。
▮▮▮▮ⓑ 代谢和排泄特点 (Metabolism and Excretion Characteristics)：非竞争性拮抗剂的代谢和排泄特点需要与药物的给药方案和治疗目标相匹配。例如，对于需要长期治疗的疾病，可能需要选择代谢稳定、排泄缓慢的非竞争性拮抗剂，以减少给药频率。
良好的药代动力学性质对于非竞争性拮抗剂的临床应用至关重要。设计非竞争性拮抗剂时，需要综合考虑药效学和药代动力学性质，并进行全面的优化。
6.3 受体药物实例分析 (Case Studies of Receptor-Targeting Drugs)
6.3.1 β-肾上腺素受体激动剂 (β-Agonists)
β-肾上腺素受体 (β-adrenergic receptors, β-ARs) 是一类 G 蛋白偶联受体 (GPCRs)，广泛分布于人体组织中，介导多种生理功能，如心率加速、支气管舒张、血管舒张、脂肪分解等。β-肾上腺素受体激动剂 (β-agonists) 是一类重要的药物，主要用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、早产等疾病。
① 沙丁胺醇 (Salbutamol, Albuterol)：沙丁胺醇是一种短效 β2-肾上腺素受体激动剂，是治疗哮喘和 COPD 的常用药物。
▮▮▮▮ⓐ 结构特点 (Structural Features)：沙丁胺醇的结构是在异丙肾上腺素 (isoproterenol) 的基础上进行改造得到的。异丙肾上腺素是一种非选择性 β-肾上腺素受体激动剂，具有较强的 β1 和 β2 受体激动活性，副作用较大。为了提高 β2 受体选择性和口服生物利用度，沙丁胺醇在异丙肾上腺素的氮原子上引入了叔丁基，并在苯环的 3-位羟甲基化。叔丁基增加了 β2 受体选择性，羟甲基化提高了口服生物利用度。
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\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
\[ \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \xrightarrow{\text{结构改造}} \chemfig{HO-[:30]C(-[:90]H)(-[:210]H)-C*6(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C(-[:210]H)=(-[:210]CH_3)-C(-[:30]H)=(-[:210]H)-C(-[:30]H)=(-[:90]CH_3)-C*6(-[:210]H)-[:210]OH} \]
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Interactions) **配体-受体相互作用 (Ligand-Receptor Interactions)** 是药物发挥药理作用的分子基础。对于**受体激动剂 (Receptor Agonists)** 而言，其设计核心在于模拟内源性配体，与受体有效结合并激活受体，进而启动下游信号通路，产生生物效应。这种相互作用并非简单的物理结合，而是涉及多种**非共价键 (Non-covalent Bonds)** 的协同作用，以及精确的**空间构象 (Spatial Conformation)** 匹配。以下是配体-受体相互作用的关键要素： ① **氢键 (Hydrogen Bonds)**：氢键是生物分子间相互作用中最常见的非共价键之一。在**配体-受体 (Ligand-Receptor)** 结合中，氢键可以发生在配体和受体蛋白侧链上的**供氢体 (Hydrogen Bond Donor)** (如 -OH, -NH, -NH2) 和**受氢体 (Hydrogen Bond Acceptor)** (如 -O-, -N=, -F) 之间。氢键具有方向性和适度的强度，能够提供显著的结合特异性和结合力。例如，许多神经递质和激素类药物分子中都含有羟基、氨基或羰基等基团，可以与受体活性位点中的氨基酸残基形成氢键，稳定**配体-受体复合物 (Ligand-Receptor Complex)**。 ② **疏水相互作用 (Hydrophobic Interactions)**：疏水相互作用源于水分子对非极性分子的排斥效应。在水溶液环境中，非极性基团倾向于聚集在一起，以减少与水分子的接触面积，从而降低体系的自由能。在**配体-受体 (Ligand-Receptor)** 结合界面，如果配体和受体都存在疏水区域，则可以通过疏水相互作用形成稳定的结合。疏水相互作用虽然单个作用力较弱，但数量众多时，累积效应显著，尤其对于脂溶性药物和跨膜受体，疏水相互作用往往是驱动结合的重要力量。例如，许多甾体激素类药物和一些膜受体配体，都利用疏水相互作用与受体结合。 ③ **离子键 (Ionic Bonds)**：离子键发生在带相反电荷的基团之间，例如带正电荷的氨基 (–NH3+) 和带负电荷的羧基 (–COO-)。在生理 pH 条件下，许多生物分子都带有电荷，因此离子键在**配体-受体 (Ligand-Receptor)** 识别和结合中发挥重要作用。离子键的强度较强，但缺乏方向性，且容易受到盐浓度的影响。一些带电荷的药物分子，如季铵盐类胆碱酯酶抑制剂，可以通过离子键与受体活性位点中的带相反电荷的氨基酸残基结合。 ④ **范德华力 (van der Waals Forces)**：范德华力是一种普遍存在的弱相互作用力，包括**诱导偶极-诱导偶极力 (London Dispersion Forces)**、**诱导偶极-偶极力 (Debye Forces)** 和 **偶极-偶极力 (Keesom Forces)**。范德华力作用距离短，强度弱，但当**配体 (Ligand)** 和**受体 (Receptor)** 表面紧密接触时，大量的范德华力累积起来，也能为结合提供重要的贡献。范德华力对于**配体 (Ligand)** 和**受体 (Receptor)** 之间的形状互补性要求较高，只有当分子表面紧密贴合时，才能发挥最大作用。 ⑤ **π-π 堆积作用 (π-π Stacking Interactions)**：π-π 堆积作用发生在富电子的芳香环体系之间。芳香环上的 π 电子云可以相互作用，形成稳定的堆积结构。在**配体-受体 (Ligand-Receptor)** 结合中，如果配体和受体活性位点都含有芳香环，则可能发生 π-π 堆积作用。例如，一些核酸类药物和一些酶抑制剂，都利用 π-π 堆积作用与靶点结合。 ⑥ **卤键 (Halogen Bonds)**：卤键是一种非共价相互作用，类似于氢键，但供体是卤素原子 (如 Cl, Br, I)，受体是富电子原子 (如 O, N)。卤键具有方向性和一定的强度，在药物设计中逐渐受到重视。引入卤素原子可以增强药物分子的结合力，改善药代动力学性质。 在**受体激动剂 (Receptor Agonists)** 的设计过程中，需要综合考虑以上各种**非共价键 (Non-covalent Bonds)** 的作用，通过**结构修饰 (Structural Modification)** 和**优化 (Optimization)**，使药物分子能够与受体形成最佳的相互作用模式，从而实现高效的受体激活。 #### 6.1.2 激动剂的构象要求 (Conformational Requirements of Agonists) **构象 (Conformation)** 指的是分子由于单键旋转而产生的不同空间排列形式。对于**受体激动剂 (Receptor Agonists)** 而言，其分子构象不仅影响与受体的结合，更直接决定了受体是否能够被激活。**受体激活 (Receptor Activation)** 通常伴随着受体蛋白的**构象变化 (Conformational Change)**，而激动剂的作用正是诱导受体发生有利于信号转导的构象变化。 ① **活性构象 (Active Conformation)**：受体通常存在多种构象状态，其中只有特定的**活性构象 (Active Conformation)** 才能有效启动下游信号通路。**激动剂 (Agonists)** 的作用在于选择性地结合并稳定受体的**活性构象 (Active Conformation)**，从而促进受体激活。 ② **构象选择 (Conformational Selection)**：**构象选择 (Conformational Selection)** 模型认为，受体在没有配体结合的情况下，就已经存在多种构象状态，包括**活性构象 (Active Conformation)** 和**非活性构象 (Inactive Conformation)**，只是**活性构象 (Active Conformation)** 的比例较低。**激动剂 (Agonists)** 的作用是选择性地结合并稳定预先存在的**活性构象 (Active Conformation)**，从而将平衡向**活性构象 (Active Conformation)** 倾斜，最终导致受体激活。 ③ **诱导契合 (Induced Fit)**：**诱导契合 (Induced Fit)** 模型则认为，受体在没有配体结合时，主要处于**非活性构象 (Inactive Conformation)**。**激动剂 (Agonists)** 的结合诱导受体发生**构象变化 (Conformational Change)**，形成**活性构象 (Active Conformation)**，从而实现受体激活。**诱导契合 (Induced Fit)** 模型强调配体与受体之间的动态相互作用，以及配体诱导受体构象变化的重要性。 ④ **激动剂的构象柔性 (Conformational Flexibility of Agonists)**：**激动剂 (Agonists)** 分子通常具有一定的**构象柔性 (Conformational Flexibility)**，以便在与受体结合时，能够调整自身构象，与受体活性位点实现最佳的**形状互补性 (Shape Complementarity)** 和**相互作用匹配 (Interaction Matching)**。**构象限制 (Conformational Restriction)** 是药物设计中常用的策略，通过引入环状结构或位阻基团等方法，限制激动剂分子的**构象自由度 (Conformational Freedom)**，可以提高激动剂与受体**活性构象 (Active Conformation)** 的选择性结合，从而提高激动剂的活性和选择性。 ⑤ **药效团 (Pharmacophore)**：**药效团 (Pharmacophore)** 是指药物分子中与生物活性密切相关的原子或基团的空间排列模式。对于**受体激动剂 (Receptor Agonists)** 而言，**药效团 (Pharmacophore)** 包含了激动剂分子中与受体活性位点关键氨基酸残基相互作用的必需基团及其空间关系。**药效团模型 (Pharmacophore Model)** 的构建和应用，可以指导激动剂的**结构优化 (Structural Optimization)**，提高激动剂的活性和选择性。 在**受体激动剂 (Receptor Agonists)** 的设计过程中，需要深入研究**配体-受体相互作用 (Ligand-Receptor Interactions)** 的**构象基础 (Conformational Basis)**，充分考虑激动剂分子的**构象要求 (Conformational Requirements)**，并结合**构象选择 (Conformational Selection)** 和**诱导契合 (Induced Fit)** 等理论模型，进行合理的**分子设计 (Molecular Design)** 和**优化 (Optimization)**，才能成功开发出高效、高选择性的受体激动剂类药物。 ### 6.2 受体拮抗剂的设计原理 (Design Principles of Receptor Antagonists) #### 节概要 本节将深入探讨**受体拮抗剂 (Receptor Antagonists)** 的设计原理，重点阐述**竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)** 和**非竞争性拮抗剂 (Non-competitive Antagonists)** 的设计策略和特点。理解这些设计原理对于开发受体拮抗剂类药物至关重要。 #### 6.2.1 竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists) **竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)** 通过与**激动剂 (Agonists)** 竞争相同的受体结合位点，阻止**激动剂 (Agonists)** 与受体结合，从而抑制**激动剂 (Agonists)** 的药理效应。**竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)** 的设计策略主要围绕以下几个方面： ① **结构相似性 (Structural Similarity)**：**竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)** 通常在结构上与内源性**激动剂 (Agonists)** 或**底物 (Substrates)** 具有一定的相似性，以便能够识别并结合到相同的受体活性位点。这种结构相似性并不意味着完全相同，而是指在**药效团 (Pharmacophore)** 水平上的相似，即包含与受体活性位点关键氨基酸残基相互作用的相似基团和空间排列模式。 ② **高亲和力 (High Affinity)**：为了有效竞争受体结合位点，**竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)** 需要具有较高的**亲和力 (Affinity)**，即与受体结合的强度。**亲和力 (Affinity)** 通常用**解离常数 (Dissociation Constant, \(K_D\))** 或其负对数 **p\(K_D\)** 表示，**\(K_D\)** 值越小，**p\(K_D\)** 值越大，**亲和力 (Affinity)** 越高。通过**结构优化 (Structural Optimization)**，增强**竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)** 与受体之间的**非共价键相互作用 (Non-covalent Interactions)**，可以提高其**亲和力 (Affinity)**。 ③ **缺乏内在活性 (Lack of Intrinsic Activity)**：与**激动剂 (Agonists)** 不同，理想的**竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)** 应该缺乏**内在活性 (Intrinsic Activity)**，即与受体结合后，不能激活受体，不能启动下游信号通路，仅仅起到阻断**激动剂 (Agonists)** 作用的效果。为了实现这一目标，**竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)** 的分子结构需要进行精巧设计，使其能够占据受体活性位点，但不能诱导受体发生**构象变化 (Conformational Change)**，从而阻止受体激活。 ④ **可逆性结合 (Reversible Binding)**：大多数**竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)** 与受体的结合是**可逆的 (Reversible)**，即**拮抗剂 (Antagonist)** 可以从**配体-受体复合物 (Ligand-Receptor Complex)** 中解离出来，与受体结合和解离之间存在动态平衡。这种**可逆性结合 (Reversible Binding)** 使得**竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)** 的拮抗作用可以通过增加**激动剂 (Agonists)** 的浓度来克服，即所谓的**竞争性拮抗 (Competitive Antagonism)**。 ⑤ **构象限制与优化 (Conformational Restriction and Optimization)**：与**激动剂 (Agonists)** 类似，**竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)** 的**构象 (Conformation)** 也对其与受体的结合和拮抗活性至关重要。通过**构象限制 (Conformational Restriction)** 和**优化 (Optimization)**，可以提高**竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)** 与受体活性位点的**形状互补性 (Shape Complementarity)** 和**相互作用匹配 (Interaction Matching)**，从而提高其拮抗活性和选择性。 在**竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)** 的设计过程中，需要充分了解**激动剂 (Agonists)** 与受体的**相互作用模式 (Interaction Mode)**，并在此基础上，设计和优化**拮抗剂 (Antagonist)** 分子的结构，使其能够有效竞争受体结合位点，并阻断**激动剂 (Agonists)** 的作用。 #### 6.2.2 非竞争性拮抗剂 (Non-competitive Antagonists) **非竞争性拮抗剂 (Non-competitive Antagonists)** 与**竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists)** 的作用机制不同，**非竞争性拮抗剂 (Non-competitive Antagonists)** 并不与**激动剂 (Agonists)** 竞争相同的受体结合位点，而是通过结合受体的其他位点 (**别构位点 (Allosteric Site)**) 或以**不可逆 (Irreversible)** 的方式结合受体，改变受体的构象或功能，从而降低**激动剂 (Agonists)** 的最大效应。**非竞争性拮抗剂 (Non-competitive Antagonists)** 的设计策略主要包括以下几种类型： ① **别构拮抗剂 (Allosteric Antagonists)**：**别构拮抗剂 (Allosteric Antagonists)** 结合到受体的**别构位点 (Allosteric Site)**，而非**激动剂 (Agonists)** 的**正构位点 (Orthosteric Site)**。**别构位点 (Allosteric Site)** 的结合可以诱导受体发生**构象变化 (Conformational Change)**，这种**构象变化 (Conformational Change)** 可以降低**正构位点 (Orthosteric Site)** 对**激动剂 (Agonists)** 的**亲和力 (Affinity)**，或者降低受体激活后的信号转导效率，从而实现拮抗作用。**别构拮抗剂 (Allosteric Antagonists)** 的设计需要识别受体的**别构位点 (Allosteric Site)**，并设计能够选择性结合**别构位点 (Allosteric Site)** 的分子。 ② **不可逆拮抗剂 (Irreversible Antagonists)**：**不可逆拮抗剂 (Irreversible Antagonists)** 通过形成**共价键 (Covalent Bonds)** 或其他**不可逆 (Irreversible)** 的强相互作用，与受体结合，导致受体永久性失活。**不可逆拮抗剂 (Irreversible Antagonists)** 的拮抗作用不能通过增加**激动剂 (Agonists)** 的浓度来克服。**不可逆拮抗剂 (Irreversible Antagonists)** 的设计通常需要引入**亲电子基团 (Electrophilic Groups)**，如**环氧基 (Epoxide)**、**氮丙啶基 (Aziridine)**、**β-内酰胺环 (β-Lactam Ring)** 等，这些**亲电子基团 (Electrophilic Groups)** 可以与受体活性位点中的**亲核基团 (Nucleophilic Groups)** (如氨基、羟基、硫醇基) 发生**共价反应 (Covalent Reaction)**，形成稳定的**共价键 (Covalent Bonds)**。 ③ **功能性拮抗剂 (Functional Antagonists)**：**功能性拮抗剂 (Functional Antagonists)** 并不直接作用于相同的受体，而是通过作用于不同的受体或信号通路，产生与**激动剂 (Agonists)** 作用相反的生理效应，从而间接拮抗**激动剂 (Agonists)** 的作用。例如，**糖皮质激素 (Glucocorticoids)** 可以通过抑制炎症反应，拮抗**组胺 (Histamine)** 等炎症介质的作用，**糖皮质激素 (Glucocorticoids)** 可以被视为**组胺 (Histamine)** 的**功能性拮抗剂 (Functional Antagonists)**。 ④ **化学拮抗剂 (Chemical Antagonists)**：**化学拮抗剂 (Chemical Antagonists)** 通过与**激动剂 (Agonists)** 发生化学反应，直接中和**激动剂 (Agonists)** 的活性，从而实现拮抗作用。例如，**螯合剂 (Chelating Agents)** (如 **依地酸钙钠 (Edetate Calcium Disodium)**) 可以与重金属离子结合，降低重金属离子的毒性，**螯合剂 (Chelating Agents)** 可以被视为重金属离子的**化学拮抗剂 (Chemical Antagonists)**。 在**非竞争性拮抗剂 (Non-competitive Antagonists)** 的设计过程中，需要根据不同的拮抗机制，选择合适的设计策略。对于**别构拮抗剂 (Allosteric Antagonists)**，需要识别和靶向**别构位点 (Allosteric Site)**；对于**不可逆拮抗剂 (Irreversible Antagonists)**，需要引入合适的**共价修饰基团 (Covalent Modification Groups)**；对于**功能性拮抗剂 (Functional Antagonists)** 和**化学拮抗剂 (Chemical Antagonists)**，则需要从整体生理效应和化学反应的角度进行设计。 ### 6.3 受体药物实例分析 (Case Studies of Receptor-Targeting Drugs) #### 节概要 本节将通过具体的药物实例，深入分析**基于受体的药物设计 (Receptor-Based Drug Design)** 策略和作用机制，重点介绍**β-肾上腺素受体激动剂 (β-Agonists)** 和**阿片受体拮抗剂 (Opioid Antagonists)** 这两类重要的受体药物。 #### 6.3.1 β-肾上腺素受体激动剂 (β-Agonists) **β-肾上腺素受体 (β-Adrenergic Receptors)** 是一类**G蛋白偶联受体 (G Protein-Coupled Receptors, GPCRs)**，广泛分布于呼吸道、心血管系统等组织器官，介导多种生理功能，如支气管舒张、心率加快、心肌收缩力增强等。**β-肾上腺素受体激动剂 (β-Agonists)** 主要用于治疗**哮喘 (Asthma)**、**慢性阻塞性肺疾病 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)** 等呼吸系统疾病，以及**早产 (Preterm Labor)** 等。 ① **沙丁胺醇 (Salbutamol, Albuterol)**：**沙丁胺醇 (Salbutamol)** 是一种短效 **β2-肾上腺素受体激动剂 (β2-Adrenergic Receptor Agonist)**，是治疗**哮喘 (Asthma)** 和**COPD (COPD)** 的经典药物。**沙丁胺醇 (Salbutamol)** 的结构是在内源性配体 **肾上腺素 (Adrenaline, Epinephrine)** 的基础上进行改造而来。 ▮▮▮▮ⓐ **结构改造 (Structural Modification)**：与 **肾上腺素 (Adrenaline)** 相比，**沙丁胺醇 (Salbutamol)** 在苯环的羟甲基邻位引入了一个叔丁基，这个叔丁基增加了分子的 **β2-受体 (β2-Receptor)** 选择性，并降低了 **β1-受体 (β1-Receptor)** 活性，从而减少了心血管副作用。同时，羟甲基的引入也增加了分子的代谢稳定性，延长了作用时间。 ▮▮▮▮ⓑ **作用机制 (Mechanism of Action)**：**沙丁胺醇 (Salbutamol)** 选择性激动 **β2-肾上腺素受体 (β2-Adrenergic Receptor)**，激活 **腺苷酸环化酶 (Adenylyl Cyclase)**，增加细胞内 **环磷酸腺苷 (Cyclic Adenosine Monophosphate, cAMP)** 水平，**cAMP (cAMP)** 激活 **蛋白激酶A (Protein Kinase A, PKA)**，**PKA (PKA)** 磷酸化多种靶蛋白，最终导致支气管平滑肌舒张，缓解哮喘症状。 ② **特布他林 (Terbutaline)**：**特布他林 (Terbutaline)** 也是一种 **β2-肾上腺素受体激动剂 (β2-Adrenergic Receptor Agonist)**，作用机制与 **沙丁胺醇 (Salbutamol)** 类似，但作用时间相对较长。**特布他林 (Terbutaline)** 也被用于治疗**哮喘 (Asthma)** 和**COPD (COPD)**，以及**早产 (Preterm Labor)**。 ▮▮▮▮ⓐ **结构特点 (Structural Features)**：**特布他林 (Terbutaline)** 的结构与 **沙丁胺醇 (Salbutamol)** 相似，但在氨基上连接的是一个叔丁基，苯环上引入了两个羟基。这些结构特点赋予了 **特布他林 (Terbutaline)** 较高的 **β2-受体 (β2-Receptor)** 选择性和较长的作用时间。 ▮▮▮▮ⓑ **临床应用 (Clinical Applications)**：**特布他林 (Terbutaline)** 除了用于治疗呼吸系统疾病外，还可用于**早产 (Preterm Labor)** 的治疗。**β2-肾上腺素受体 (β2-Adrenergic Receptor)** 激动剂可以松弛子宫平滑肌，抑制子宫收缩，从而延长妊娠时间。 **β-肾上腺素受体激动剂 (β-Agonists)** 的成功开发，充分体现了**基于内源性配体 (Endogenous Ligand-Based)** 的药物设计策略。通过对内源性配体 **肾上腺素 (Adrenaline)** 的结构进行合理改造，提高了药物的受体选择性、代谢稳定性和作用时间，最终开发出临床上广泛应用的治疗药物。 #### 6.3.2 阿片受体拮抗剂 (Opioid Antagonists) **阿片受体 (Opioid Receptors)** 是一类 **GPCRs (GPCRs)**，主要分布于中枢神经系统和外周神经系统，介导镇痛、欣快感、呼吸抑制、便秘等多种生理效应。**阿片受体激动剂 (Opioid Agonists)** (如 **吗啡 (Morphine)**、**芬太尼 (Fentanyl)**) 是强效镇痛药，但长期使用易产生**耐受性 (Tolerance)** 和**依赖性 (Dependence)**，过量使用可导致呼吸抑制甚至死亡。**阿片受体拮抗剂 (Opioid Antagonists)** 主要用于**阿片类药物过量 (Opioid Overdose)** 的解救，以及**阿片依赖 (Opioid Dependence)** 的治疗。 ① **纳洛酮 (Naloxone)**：**纳洛酮 (Naloxone)** 是一种经典的 **阿片受体拮抗剂 (Opioid Receptor Antagonist)**，是**阿片类药物过量 (Opioid Overdose)** 的特效解救药。**纳洛酮 (Naloxone)** 的结构是在 **吗啡 (Morphine)** 的基础上进行改造而来。 ▮▮▮▮ⓐ **结构改造 (Structural Modification)**：与 **吗啡 (Morphine)** 相比，**纳洛酮 (Naloxone)** 将 **吗啡 (Morphine)** 分子中的 **N-甲基 (N-Methyl)** 基团替换为 **N-烯丙基 (N-Allyl)** 基团。这个简单的结构改变，将 **吗啡 (Morphine)** 的 **阿片受体激动剂 (Opioid Receptor Agonist)** 活性转变为 **阿片受体拮抗剂 (Opioid Receptor Antagonist)** 活性。 ▮▮▮▮ⓑ **作用机制 (Mechanism of Action)**：**纳洛酮 (Naloxone)** 具有很高的 **阿片受体亲和力 (Opioid Receptor Affinity)**，能够竞争性地结合 **μ- (mu-)、κ- (kappa-) 和 δ- (delta-) 阿片受体 (Opioid Receptors)**，尤其对 **μ-阿片受体 (μ-Opioid Receptor)** 的亲和力最高。**纳洛酮 (Naloxone)** 与 **阿片受体 (Opioid Receptors)** 结合后，能够迅速逆转 **阿片类药物 (Opioids)** 引起的呼吸抑制、镇静等效应，从而达到解救 **阿片类药物过量 (Opioid Overdose)** 的目的。 ▮▮▮▮ⓒ **临床应用 (Clinical Applications)**：**纳洛酮 (Naloxone)** 主要用于**阿片类药物过量 (Opioid Overdose)** 的紧急解救，如 **吗啡 (Morphine)**、**海洛因 (Heroin)**、**芬太尼 (Fentanyl)** 等过量中毒。**纳洛酮 (Naloxone)** 起效迅速，作用时间短，通常需要重复给药或持续静脉滴注，以维持拮抗作用。 ② **纳曲酮 (Naltrexone)**：**纳曲酮 (Naltrexone)** 也是一种 **阿片受体拮抗剂 (Opioid Receptor Antagonist)**，作用机制与 **纳洛酮 (Naloxone)** 类似，但作用时间更长，口服生物利用度更高。**纳曲酮 (Naltrexone)** 主要用于**阿片依赖 (Opioid Dependence)** 和**酒精依赖 (Alcohol Dependence)** 的治疗。 ▮▮▮▮ⓐ **结构特点 (Structural Features)**：**纳曲酮 (Naltrexone)** 的结构与 **纳洛酮 (Naloxone)** 相似，但在 **N-取代基 (N-Substituent)** 上有所不同，**纳曲酮 (Naltrexone)** 使用的是 **N-环丙基甲基 (N-Cyclopropylmethyl)** 基团，而非 **纳洛酮 (Naloxone)** 的 **N-烯丙基 (N-Allyl)** 基团。这个结构差异导致 **纳曲酮 (Naltrexone)** 的作用时间更长。 ▮▮▮▮ⓑ **临床应用 (Clinical Applications)**：**纳曲酮 (Naltrexone)** 主要用于**阿片依赖 (Opioid Dependence)** 和**酒精依赖 (Alcohol Dependence)** 的维持治疗。**纳曲酮 (Naltrexone)** 可以阻断 **阿片类药物 (Opioids)** 的欣快感效应，降低复吸的欲望。同时，**纳曲酮 (Naltrexone)** 也可以降低酒精的奖赏效应，减少酒精摄入量。 **阿片受体拮抗剂 (Opioid Antagonists)** 的开发，为**阿片类药物过量 (Opioid Overdose)** 和**阿片依赖 (Opioid Dependence)** 的治疗提供了有效的工具。**纳洛酮 (Naloxone)** 和 **纳曲酮 (Naltrexone)** 的成功应用，充分展示了**基于受体拮抗 (Receptor Antagonism)** 的药物设计策略在解决特定临床问题中的重要价值。 ### 章节总结 本章系统介绍了**基于受体的药物设计 (Receptor-Based Drug Design)** 策略，深入阐述了**受体激动剂 (Receptor Agonists)** 和**受体拮抗剂 (Receptor Antagonists)** 的设计原理、类型，并通过 **β-肾上腺素受体激动剂 (β-Agonists)** 和 **阿片受体拮抗剂 (Opioid Antagonists)** 的实例分析，展示了**基于受体的药物设计 (Receptor-Based Drug Design)** 在药物研发中的重要性和应用价值。理解和掌握**受体激动剂 (Receptor Agonists)** 和**受体拮抗剂 (Receptor Antagonists)** 的设计原理，对于新药研发具有重要的指导意义。随着对受体结构和功能研究的不断深入，**基于受体的药物设计 (Receptor-Based Drug Design)** 将会迎来更加广阔的发展前景，为人类健康事业做出更大的贡献。
其中，\( F_i \) 是作用在原子 \( i \) 上的力，\( m_i \) 是原子 \( i \) 的质量，\( a_i \) 是原子 \( i \) 的加速度。力 \( F_i \) 通常由分子力场 (molecular force field) 计算得到。分子力场是一个描述分子势能的数学函数，它将分子势能分解为键伸缩、键角弯曲、二面角扭转、范德华相互作用、静电相互作用等项。常用的分子力场包括AMBER、CHARMM、GROMOS等。
分子动力学模拟的基本步骤如下：
▮▮▮▮ⓐ 体系构建 (System Setup)：构建分子动力学模拟体系，包括蛋白质、配体、溶剂（如水分子）、离子等。可以使用分子建模软件（如VMD、PyMOL）构建体系，并进行能量最小化，消除体系中的不良接触。
▮▮▮▮ⓑ 力场选择 (Force Field Selection)：选择合适的分子力场。力场的选择需要根据模拟体系的特点和研究目的进行。对于蛋白质和核酸体系，常用的力场包括AMBER、CHARMM、GROMOS等。对于小分子配体，需要选择与力场兼容的参数化方法，如GAFF、CGenFF等。
▮▮▮▮ⓒ 模拟参数设置 (Simulation Parameter Setup)：设置模拟参数，包括时间步长 (time step)、模拟总时长 (simulation time)、温度 (temperature)、压强 (pressure)、周期性边界条件 (periodic boundary condition) 等。时间步长通常设置为1-2 fs，模拟总时长根据研究目的而定，可以从纳秒 (nanosecond, ns) 到微秒 (microsecond, μs) 甚至更长。温度和压强通常设置为生理条件（310 K，1 atm）。周期性边界条件用于模拟无限大的体系，消除边界效应。
▮▮▮▮ⓓ 能量最小化 (Energy Minimization)：在开始动力学模拟之前，需要对体系进行能量最小化，消除体系中的不良接触，使体系达到能量局部最小值。常用的能量最小化算法包括最速下降法 (Steepest Descent, SD)、共轭梯度法 (Conjugate Gradient, CG) 等。
▮▮▮▮ⓔ 升温与平衡 (Heating and Equilibration)：将体系从低温逐渐升温到目标温度，并进行平衡模拟。平衡模拟的目的是使体系达到热力学平衡状态，消除初始构象对模拟结果的影响。平衡模拟通常在恒温恒压 (NPT) 系综下进行。
▮▮▮▮ⓕ 动力学模拟 (Production Run)：在恒温恒容 (NVT) 或恒温恒压 (NPT) 系综下进行动力学模拟。在模拟过程中，记录体系的轨迹 (trajectory)，包括原子坐标、速度、能量等随时间变化的信息。
▮▮▮▮ⓖ 轨迹分析 (Trajectory Analysis)：对动力学模拟轨迹进行分析，提取有用的信息，如均方根偏差 (Root Mean Square Deviation, RMSD)、均方根波动 (Root Mean Square Fluctuation, RMSF)、氢键数量、距离、角度、二面角分布、自由能景观 (Free Energy Landscape, FEL) 等。
② 分子动力学模拟的应用
分子动力学模拟在药物设计中具有广泛的应用：
▮▮▮▮ⓐ 蛋白质-配体相互作用研究 (Protein-Ligand Interaction Study)：研究配体与靶点蛋白的结合模式和相互作用机制。通过分子动力学模拟，可以观察配体在结合口袋中的动态行为，分析配体与蛋白残基之间的相互作用，如氢键、盐桥、疏水相互作用等。可以计算结合自由能 (Binding Free Energy)，评估配体与靶点的结合强度。常用的结合自由能计算方法包括MM-PBSA (Molecular Mechanics-Poisson Boltzmann Surface Area) 和MM-GBSA (Molecular Mechanics-Generalized Born Surface Area) 等。
▮▮▮▮ⓑ 蛋白质构象变化研究 (Protein Conformational Change Study)：研究药物分子结合对蛋白质构象的影响，以及蛋白质构象变化与生物活性的关系。分子动力学模拟可以揭示蛋白质在不同状态下的构象变化，如构象选择 (conformational selection)、诱导契合 (induced fit) 等机制。
▮▮▮▮ⓒ 药物分子药代动力学性质预测 (Prediction of Drug Pharmacokinetic Properties)：研究药物分子在生物膜中的转运过程，预测药物的吸收 (Absorption)、分布 (Distribution)、代谢 (Metabolism)、排泄 (Excretion) (ADME) 性质。分子动力学模拟可以模拟药物分子穿过脂双分子层 (lipid bilayer) 的过程，计算渗透系数 (permeability coefficient)，预测药物的膜渗透性。
▮▮▮▮ⓓ 抗性机制研究 (Resistance Mechanism Study)：研究耐药突变对药物结合和蛋白质构象的影响，揭示药物耐药机制。通过分子动力学模拟，可以比较药物分子与野生型和突变型靶点蛋白的相互作用差异，分析耐药突变的影响。
▮▮▮▮ⓔ 虚拟筛选优化 (Virtual Screening Optimization)：结合分子对接和分子动力学模拟，提高虚拟筛选的准确性。先使用分子对接进行快速筛选，然后对高评分的化合物进行分子动力学模拟，计算结合自由能，进一步筛选和排序。
分子动力学模拟是一种强大的计算工具，可以提供分子体系动态行为的详细信息。然而，分子动力学模拟的准确性受到力场精度、模拟时长、采样效率等因素的影响。因此，在应用分子动力学模拟时，需要谨慎选择模拟参数，并结合实验数据进行验证。随着计算能力的提升和算法的改进，分子动力学模拟在药物设计中的应用将越来越广泛。
8.2 基于配体的药物设计 (Ligand-Based Drug Design, LBDD)
阐述基于配体的药物设计 (Ligand-Based Drug Design, LBDD) 的基本原理和方法，包括定量构效关系 (Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR) 研究、药效团模型 (pharmacophore modeling) 和分子相似性分析 (molecular similarity analysis) 等。
8.2.1 定量构效关系 (Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR) 研究
详细介绍定量构效关系 (Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR) 研究的原理、方法和应用。
定量构效关系 (Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR) 研究是一种利用数理统计和机器学习方法，建立化合物的结构性质（描述符）与生物活性之间的定量关系模型，从而预测新化合物活性的药物设计方法。QSAR研究的核心思想是认为化合物的生物活性是由其分子结构决定的，通过分析已知活性化合物的结构特征，可以预测和设计具有更高活性的新化合物。QSAR研究在药物发现的早期阶段，如先导化合物发现和优化、虚拟筛选等方面发挥着重要作用。
① QSAR 研究的原理
QSAR 研究的原理主要基于以下几个方面：
▮▮▮▮ⓐ 分子描述符 (Molecular Descriptor)：分子描述符是用于量化描述分子结构性质的数值。分子描述符可以分为多种类型，如：
▮▮▮▮▮▮▮▮❶ 物理化学描述符 (Physicochemical Descriptor)：描述分子的物理化学性质，如logP（辛醇-水分配系数）、分子量 (Molecular Weight, MW)、拓扑极性表面积 (Topological Polar Surface Area, TPSA)、氢键供体和受体数量、折射率 (Molar Refractivity, MR) 等。
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 拓扑描述符 (Topological Descriptor)：描述分子的拓扑结构，如Wiener 指数、Randic 指数、Balaban 指数等。
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 几何描述符 (Geometric Descriptor)：描述分子的三维几何形状，如分子体积 (Molecular Volume)、分子表面积 (Molecular Surface Area)、惯性矩 (Moments of Inertia) 等。
▮▮▮▮▮▮▮▮❹ 电子描述符 (Electronic Descriptor)：描述分子的电子性质，如分子偶极矩 (Dipole Moment)、原子电荷 (Atomic Charge)、前线轨道能量 (Frontier Orbital Energy) 等。
▮▮▮▮▮▮▮▮❺ 指纹图谱 (Fingerprint)：将分子结构编码成二进制向量，用于描述分子的结构特征，如MACCS 指纹图谱、ECFP 指纹图谱、FP4 指纹图谱等。
▮▮▮▮ⓑ 数学模型 (Mathematical Model)：利用数理统计或机器学习方法，建立分子描述符与生物活性之间的定量关系模型。常用的建模方法包括：
▮▮▮▮▮▮▮▮❶ 线性回归 (Linear Regression)：建立线性模型，描述生物活性与分子描述符之间的线性关系。常用的线性回归方法包括多元线性回归 (Multiple Linear Regression, MLR)、偏最小二乘回归 (Partial Least Squares Regression, PLSR) 等。
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 非线性回归 (Non-linear Regression)：建立非线性模型，描述生物活性与分子描述符之间的非线性关系。常用的非线性回归方法包括支持向量回归 (Support Vector Regression, SVR)、人工神经网络 (Artificial Neural Network, ANN)、随机森林 (Random Forest, RF) 等。
▮▮▮▮ⓒ 模型验证 (Model Validation)：评估 QSAR 模型的预测能力和可靠性。常用的模型验证方法包括：
▮▮▮▮▮▮▮▮❶ 内部验证 (Internal Validation)：使用建模数据集本身评估模型性能，如交叉验证 (Cross-Validation, CV)、自举法 (Bootstrap) 等。
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 外部验证 (External Validation)：使用独立于建模数据集的外部数据集评估模型性能。外部验证是评估模型泛化能力的重要手段。
▮▮▮▮ⓓ 模型应用 (Model Application)：利用建立的 QSAR 模型预测新化合物的生物活性，指导化合物设计和优化。
② QSAR 研究的方法
QSAR 研究的流程通常包括以下几个步骤：
▮▮▮▮ⓐ 数据集准备 (Dataset Preparation)：收集一系列具有生物活性的化合物及其活性数据。活性数据通常是体外 (in vitro) 或体内 (in vivo) 实验测得的，如IC50、Ki、EC50等。数据集的质量直接影响 QSAR 模型的可靠性，需要保证数据的准确性和一致性。
▮▮▮▮ⓑ 分子描述符计算 (Descriptor Calculation)：计算化合物分子的分子描述符。可以使用专业的 QSAR 软件（如MOE、Dragon、PaDEL-Descriptor）计算各种类型的分子描述符。
▮▮▮▮ⓒ 特征选择 (Feature Selection)：从大量的分子描述符中选择与生物活性相关性强的描述符。特征选择可以降低模型复杂度，提高模型预测能力和可解释性。常用的特征选择方法包括相关系数法、主成分分析 (Principal Component Analysis, PCA)、遗传算法 (Genetic Algorithm, GA) 等。
▮▮▮▮ⓓ 模型建立与训练 (Model Building and Training)：选择合适的建模方法（如线性回归、非线性回归），利用选定的分子描述符和生物活性数据，建立 QSAR 模型。将数据集分为训练集和测试集，使用训练集训练模型，使用测试集评估模型性能。
▮▮▮▮ⓔ 模型验证与评估 (Model Validation and Evaluation)：对建立的 QSAR 模型进行内部验证和外部验证，评估模型的预测能力和可靠性。常用的模型评价指标包括决定系数 (R2)、均方根误差 (Root Mean Square Error, RMSE)、预测均方误差 (Predicted RMSE, PRESS)、外部验证集决定系数 (Q2ext) 等。
▮▮▮▮ⓕ 模型应用与预测 (Model Application and Prediction)：利用验证合格的 QSAR 模型预测新化合物的生物活性，指导化合物设计和优化。
③ QSAR 研究的应用
QSAR 研究在药物发现的多个环节都有广泛的应用：
▮▮▮▮ⓐ 虚拟筛选 (Virtual Screening)：利用 QSAR 模型预测化合物数据库中化合物的生物活性，筛选潜在的活性化合物。QSAR 虚拟筛选可以快速筛选大量化合物，减少实验筛选的工作量和成本。
▮▮▮▮ⓑ 先导化合物优化 (Lead Compound Optimization)：在先导化合物优化阶段，QSAR 可以用于指导结构修饰。通过 QSAR 模型预测结构类似物的活性，优化先导化合物的活性、选择性和药代动力学性质。
▮▮▮▮ⓒ 活性预测与机制研究 (Activity Prediction and Mechanism Study)：利用 QSAR 模型预测新化合物的生物活性，并分析分子描述符与生物活性之间的关系，揭示药物的作用机制。
▮▮▮▮ⓓ 毒性预测 (Toxicity Prediction)：建立化合物结构与毒性之间的 QSAR 模型，预测化合物的毒性，评估药物的安全性。
QSAR 研究是一种高效、经济的药物设计方法，其在加速药物发现进程、降低研发成本方面发挥着重要作用。然而，QSAR 模型的可靠性受到数据集质量、分子描述符选择、建模方法等多种因素的影响。因此，在应用 QSAR 模型时，需要谨慎选择建模方法，并结合实验数据进行验证和优化。随着机器学习技术的发展，QSAR 研究的方法和应用将不断拓展。
8.2.2 药效团模型 (Pharmacophore Modeling)
介绍药效团模型 (pharmacophore modeling) 的构建和应用。
药效团模型 (pharmacophore model) 是描述一系列具有相同生物活性的分子所共有的关键结构特征的三维空间模型。药效团模型抽象地概括了药物分子与靶点相互作用所必需的官能团和空间排列方式，是基于配体的药物设计 (LBDD) 的重要工具。药效团模型可以用于虚拟筛选、先导化合物优化、作用机制研究等方面。
① 药效团模型的原理
药效团模型的原理是基于以下假设：具有相似生物活性的分子，其与靶点相互作用的关键结构特征是相似的。药效团模型通过分析一系列活性化合物的结构特征，提取出对生物活性至关重要的药效基团 (pharmacophore feature) 及其空间关系，构建一个三维空间模型。药效团模型通常包含以下要素：
▮▮▮▮ⓐ 药效基团 (Pharmacophore Feature)：药效基团是指药物分子中与靶点相互作用的关键官能团，如氢键供体 (Hydrogen Bond Donor, HBD)、氢键受体 (Hydrogen Bond Acceptor, HBA)、疏水基团 (Hydrophobic Group, HY)、芳香环 (Aromatic Ring, RA)、带正电基团 (Positive Ionizable Group, PI)、带负电基团 (Negative Ionizable Group, NI) 等。
▮▮▮▮ⓑ 空间约束 (Spatial Constraint)：药效基团之间的空间距离和角度关系。空间约束定义了药效基团在三维空间中的相对位置，保证药效基团能够正确地与靶点相互作用。
▮▮▮▮ⓒ 排除体积 (Excluded Volume)：在药效团模型周围定义的空间区域，表示该区域内不能存在原子，以排除空间位阻效应。
② 药效团模型的构建方法
药效团模型的构建方法主要分为以下几类：
▮▮▮▮ⓐ 基于配体的药效团模型构建 (Ligand-Based Pharmacophore Modeling)：基于一系列已知活性化合物的结构信息构建药效团模型。常用的方法包括：
▮▮▮▮▮▮▮▮❶ 手动构建 (Manual Construction)：基于专家知识和经验，手动识别活性化合物的药效基团，并确定其空间关系。手动构建方法需要对药物化学和分子相互作用有深入的理解。
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 自动构建 (Automatic Construction)：利用计算机算法自动识别活性化合物的药效基团，并优化其空间排列。常用的自动构建软件包括Discovery Studio、MOE、LigandScout等。自动构建方法可以快速生成药效团模型，但需要人工验证和优化。
▮▮▮▮ⓑ 基于结构的药效团模型构建 (Structure-Based Pharmacophore Modeling)：基于靶点蛋白的三维结构和配体-蛋白复合物结构信息构建药效团模型。常用的方法包括：
▮▮▮▮▮▮▮▮❶ 结合口袋分析 (Binding Pocket Analysis)：分析靶点蛋白的结合口袋，识别与配体相互作用的关键氨基酸残基，推断药效基团类型和空间位置。
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 配体-蛋白复合物分析 (Ligand-Protein Complex Analysis)：分析配体-蛋白复合物结构，识别配体与蛋白之间的相互作用，确定药效基团类型和空间关系。
③ 药效团模型的应用
药效团模型在药物发现的多个环节都有广泛的应用：
▮▮▮▮ⓐ 虚拟筛选 (Virtual Screening)：利用药效团模型从化合物数据库中筛选潜在的活性化合物。药效团虚拟筛选可以快速筛选大量化合物，富集活性化合物，提高筛选效率。常用的药效团虚拟筛选方法包括：
▮▮▮▮▮▮▮▮❶ 三维数据库搜索 (3D Database Searching)：在三维化合物数据库中搜索与药效团模型匹配的化合物。
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 药效团打分 (Pharmacophore Scoring)：根据化合物与药效团模型的匹配程度进行打分，筛选高分化合物。
▮▮▮▮ⓑ 先导化合物优化 (Lead Compound Optimization)：在先导化合物优化阶段，药效团模型可以用于指导结构修饰。通过分析先导化合物与药效团模型的匹配程度，优化先导化合物的结构，提高活性和选择性。
▮▮▮▮ⓒ 活性预测与机制研究 (Activity Prediction and Mechanism Study)：利用药效团模型预测新化合物的生物活性，并分析药效团模型与生物活性的关系，揭示药物的作用机制。
▮▮▮▮ⓓ 脱靶效应预测 (Off-Target Effect Prediction)：构建脱靶蛋白的药效团模型，预测药物分子与脱靶蛋白的结合，评估潜在的脱靶效应和毒性。
药效团模型是一种有效、直观的药物设计工具，其在加速药物发现进程、降低研发成本方面发挥着重要作用。然而，药效团模型的准确性受到活性化合物数据集质量、药效基团识别、空间约束定义等因素的影响。因此，在应用药效团模型时，需要结合实验数据进行验证和优化。随着计算方法和数据库的不断发展，药效团模型在药物设计中的应用将更加广泛和深入。
8.2.3 分子相似性分析 (Molecular Similarity Analysis)
介绍分子相似性分析 (molecular similarity analysis) 的方法和在虚拟筛选中的应用。
分子相似性分析 (molecular similarity analysis) 是一种基于分子描述符或指纹图谱，计算分子之间相似程度的方法。在药物化学中，分子相似性分析被广泛应用于虚拟筛选、化合物聚类、先导化合物优化等方面。其核心思想是“相似的分子具有相似的性质”，即结构相似的分子可能具有相似的生物活性。分子相似性分析是一种简单、快速、有效的基于配体的药物设计 (LBDD) 方法。
① 分子相似性分析的方法
分子相似性分析的方法主要包括以下几个步骤：
▮▮▮▮ⓐ 分子表示 (Molecular Representation)：将分子结构转化为计算机可以处理的数值表示形式。常用的分子表示方法包括：
▮▮▮▮▮▮▮▮❶ 分子描述符 (Molecular Descriptor)：使用分子描述符量化描述分子结构性质，如物理化学描述符、拓扑描述符、几何描述符、电子描述符等。
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 分子指纹图谱 (Molecular Fingerprint)：将分子结构编码成二进制向量，用于描述分子的结构特征，如MACCS 指纹图谱、ECFP 指纹图谱、FP4 指纹图谱等。
▮▮▮▮ⓑ 相似性度量 (Similarity Metric)：选择合适的相似性度量方法，计算分子之间的相似程度。常用的相似性度量方法包括：
▮▮▮▮▮▮▮▮❶ 欧氏距离 (Euclidean Distance)：计算分子描述符向量之间的欧氏距离。欧氏距离越小，分子越相似。
\[ d(x, y) = \sqrt{\sum_{i=1}^{n}(x_i - y_i)^2} \]
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 曼哈顿距离 (Manhattan Distance)：计算分子描述符向量之间的曼哈顿距离。曼哈顿距离越小，分子越相似。
\[ d(x, y) = \sum_{i=1}^{n}|x_i - y_i| \]
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 余弦相似度 (Cosine Similarity)：计算分子描述符向量之间的余弦相似度。余弦相似度越大，分子越相似。
\[ s(x, y) = \frac{\sum_{i=1}^{n}x_i y_i}{\sqrt{\sum_{i=1}^{n}x_i^2} \sqrt{\sum_{i=1}^{n}y_i^2}} \]
▮▮▮▮▮▮▮▮❹ Tanimoto 系数 (Tanimoto Coefficient)：用于计算二进制向量（如分子指纹图谱）之间的相似性。Tanimoto 系数越大，分子越相似。
\[ T(A, B) = \frac{|A \cap B|}{|A \cup B|} = \frac{c}{a + b - c} \]
其中，\( A \) 和 \( B \) 是两个二进制向量，\( a \) 是向量 \( A \) 中为 1 的位数，\( b \) 是向量 \( B \) 中为 1 的位数，\( c \) 是向量 \( A \) 和 \( B \) 中都为 1 的位数。
▮▮▮▮ⓒ 相似性阈值 (Similarity Threshold)：设定相似性阈值，用于判断分子是否相似。相似性阈值的选择需要根据具体应用和数据集特点进行调整。
② 分子相似性分析的应用
分子相似性分析在药物发现的多个环节都有广泛的应用：
▮▮▮▮ⓐ 虚拟筛选 (Virtual Screening)：基于活性化合物的分子相似性搜索，从化合物数据库中筛选潜在的活性化合物。常用的分子相似性虚拟筛选方法包括：
▮▮▮▮▮▮▮▮❶ 相似性搜索 (Similarity Searching)：选择一个或多个已知的活性化合物作为参考分子，在化合物数据库中搜索与其相似的化合物。相似性搜索可以快速筛选大量化合物，富集活性化合物。
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 最近邻方法 (Nearest Neighbor Method)：基于活性化合物的最近邻化合物预测活性。假设与活性化合物结构相似的化合物也可能具有活性。
▮▮▮▮ⓑ 化合物聚类 (Compound Clustering)：根据分子相似性将化合物数据库中的化合物聚类分组。化合物聚类可以用于分析化合物数据库的结构多样性，选择具有代表性的化合物进行实验筛选，提高筛选效率。
▮▮▮▮ⓒ 先导化合物优化 (Lead Compound Optimization)：在先导化合物优化阶段，分子相似性分析可以用于指导结构修饰。通过分析先导化合物及其类似物的相似性，优化先导化合物的结构，提高活性和选择性。
▮▮▮▮ⓓ 活性预测 (Activity Prediction)：基于活性化合物的相似化合物预测活性。假设与活性化合物结构相似的化合物也可能具有相似的生物活性。分子相似性分析可以用于预测新化合物的生物活性，指导化合物设计和优化。
分子相似性分析是一种简单、快速、有效的药物设计方法，其在加速药物发现进程、降低研发成本方面发挥着重要作用。然而，分子相似性分析的准确性受到分子表示方法、相似性度量方法、相似性阈值等因素的影响。因此，在应用分子相似性分析时，需要谨慎选择方法和参数，并结合实验数据进行验证和优化。随着计算方法和数据库的不断发展，分子相似性分析在药物设计中的应用将更加广泛和深入。
8.3 CADD 在药物发现中的应用实例 (Case Studies of CADD in Drug Discovery)
通过具体药物实例，分析计算机辅助药物设计 (Computer-Aided Drug Design, CADD) 在药物发现中的应用，如抗病毒药物、抗肿瘤药物等。
8.3.1 抗病毒药物的 CADD 设计 (CADD Design of Antiviral Drugs)
举例说明计算机辅助药物设计 (Computer-Aided Drug Design, CADD) 在抗病毒药物发现中的应用。
案例：人免疫缺陷病毒-1 (HIV-1) 蛋白酶抑制剂的设计
人免疫缺陷病毒-1 (Human Immunodeficiency Virus-1, HIV-1) 蛋白酶是HIV病毒复制过程中必需的关键酶，是抗HIV药物的重要靶点。CADD 在 HIV-1 蛋白酶抑制剂的发现和优化中发挥了关键作用。
① 靶点结构解析与分子对接
HIV-1 蛋白酶的三维结构于1989年被解析，为基于结构的药物设计 (SBDD) 提供了基础。研究人员利用分子对接 (molecular docking) 技术，将已知的蛋白酶抑制剂分子对接至蛋白酶的活性口袋，分析其结合模式和相互作用位点。通过对接研究，揭示了蛋白酶抑制剂与蛋白酶的关键相互作用，如氢键、疏水相互作用等。
② 从头设计与先导化合物发现
基于对蛋白酶活性口袋的分析，研究人员利用从头设计 (de novo design) 方法，设计了一系列新型的蛋白酶抑制剂分子。例如，Abbott 公司的研究人员利用LUDI软件，从头设计了多种非肽类蛋白酶抑制剂，其中一些化合物表现出良好的抗病毒活性。
③ 构效关系研究与先导化合物优化
利用定量构效关系 (QSAR) 研究，分析了蛋白酶抑制剂的结构性质与抗病毒活性之间的关系。通过 QSAR 模型，预测了新化合物的活性，指导了先导化合物的结构优化。例如，Merck 公司的研究人员利用 QSAR 模型，优化了蛋白酶抑制剂Indinavir的结构，提高了其活性和生物利用度。
④ 分子动力学模拟与作用机制研究
利用分子动力学模拟 (molecular dynamics simulation) 技术，研究了蛋白酶抑制剂与蛋白酶的动态相互作用过程。通过分子动力学模拟，揭示了蛋白酶抑制剂的结合模式、构象变化以及耐药突变的影响。例如，研究人员利用分子动力学模拟，研究了蛋白酶抑制剂Darunavir与耐药突变蛋白酶的相互作用，解释了Darunavir对耐药病毒株仍然有效的原因。
⑤ 临床应用
基于 CADD 设计的 HIV-1 蛋白酶抑制剂，如Saquinavir、Ritonavir、Indinavir、Nelfinavir、Lopinavir、Atazanavir、Darunavir等，已成功上市，成为治疗艾滋病 (AIDS) 的重要药物。这些药物的成功开发，充分体现了 CADD 在抗病毒药物发现中的巨大潜力。
总结
HIV-1 蛋白酶抑制剂的成功案例表明，CADD 在抗病毒药物发现中具有重要的应用价值。通过靶点结构解析、分子对接、从头设计、QSAR 研究、分子动力学模拟等多种 CADD 方法的综合应用，可以加速抗病毒药物的发现和优化进程，为应对病毒感染性疾病提供有效的治疗手段。
8.3.2 抗肿瘤药物的 CADD 设计 (CADD Design of Anti-cancer Drugs)
举例说明计算机辅助药物设计 (Computer-Aided Drug Design, CADD) 在抗肿瘤药物发现中的应用。
案例：表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂的设计
表皮生长因子受体 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 是一种酪氨酸激酶受体，在多种肿瘤的发生和发展中起重要作用，是抗肿瘤药物的重要靶点。CADD 在 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的发现和优化中发挥了关键作用。
① 靶点结构解析与分子对接
EGFR 酪氨酸激酶结构域的三维结构被解析，为基于结构的药物设计 (SBDD) 提供了基础。研究人员利用分子对接 (molecular docking) 技术，将已知的 EGFR 抑制剂分子对接至激酶活性口袋，分析其结合模式和相互作用位点。通过对接研究，揭示了 EGFR 抑制剂与 EGFR 的关键相互作用，如氢键、疏水相互作用、π-π 堆积等。
② 药效团模型构建与虚拟筛选
基于已知的 EGFR 抑制剂，研究人员构建了药效团模型 (pharmacophore model)，用于虚拟筛选 (virtual screening) 化合物数据库，筛选潜在的 EGFR 抑制剂。例如，研究人员利用药效团模型，从化合物数据库中筛选出了一系列新型的 EGFR 抑制剂，其中一些化合物表现出良好的抗肿瘤活性。
③ 构效关系研究与先导化合物优化
利用定量构效关系 (QSAR) 研究，分析了 EGFR 抑制剂的结构性质与抗肿瘤活性之间的关系。通过 QSAR 模型，预测了新化合物的活性，指导了先导化合物的结构优化。例如，研究人员利用 QSAR 模型，优化了 EGFR 抑制剂Gefitinib的结构，提高了其活性和选择性。
④ 分子动力学模拟与耐药机制研究
利用分子动力学模拟 (molecular dynamics simulation) 技术，研究了 EGFR 抑制剂与 EGFR 的动态相互作用过程，以及耐药突变对药物结合的影响。通过分子动力学模拟，揭示了 EGFR 抑制剂的结合模式、构象变化以及耐药突变机制。例如，研究人员利用分子动力学模拟，研究了 EGFR 抑制剂Osimertinib与耐药突变型 EGFR 的相互作用，解释了Osimertinib对T790M耐药突变仍然有效的原因。
⑤ 临床应用
基于 CADD 设计的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，如Gefitinib、Erlotinib、Afatinib、Osimertinib等，已成功上市，成为治疗非小细胞肺癌 (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) 等多种肿瘤的重要药物。这些药物的成功开发，充分体现了 CADD 在抗肿瘤药物发现中的重要作用。
总结
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的成功案例表明，CADD 在抗肿瘤药物发现中具有重要的应用价值。通过靶点结构解析、分子对接、药效团模型、QSAR 研究、分子动力学模拟等多种 CADD 方法的综合应用，可以加速抗肿瘤药物的发现和优化进程，为癌症治疗提供更有效的药物。CADD 不仅加速了传统小分子抗肿瘤药物的发现，也在抗体药物、蛋白降解靶向嵌合体 (PROTAC) 等新型抗肿瘤药物的研发中发挥着越来越重要的作用。
9. 药物化学前沿与发展趋势 (Frontiers and Development Trends in Medicinal Chemistry)
本章展望药物化学的未来发展趋势，包括新靶点发现、新药研发策略、个性化药物和药物化学与其他新兴技术的交叉融合等。
9.1 新靶点发现与新药研发策略 (New Target Discovery and New Drug Development Strategies)
探讨新靶点发现的挑战和机遇，以及基于新靶点的新药研发策略，如PROTACs、分子胶水 (molecular glues) 等。
9.1.1 新靶点发现的挑战与机遇 (Challenges and Opportunities in New Target Discovery)
新靶点发现是药物研发的源头和基石。随着生命科学的飞速发展，我们对疾病的分子机制有了更深入的理解，这为发现新的药物靶点提供了前所未有的机遇。然而，新靶点发现也面临着巨大的挑战。
① 挑战 (Challenges)：
▮▮▮▮ⓑ 疾病生物学复杂性 (Complexity of Disease Biology)：许多疾病，特别是复杂疾病如癌症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病，其发病机制涉及多个基因、蛋白和信号通路的复杂网络调控。理解这些复杂网络并从中找到真正具有“可成药性 (druggability)” 的关键靶点仍然是一个巨大的挑战。传统的“一个靶点，一个药物 (one target, one drug)” 的策略在面对这些复杂疾病时显得力不从心。
▮▮▮▮ⓒ 靶点验证的难度 (Difficulty in Target Validation)：即使在体外实验或细胞模型中发现了一个潜在的靶点，要证明该靶点在体内疾病发生发展中起关键作用，并验证针对该靶点的药物干预能够产生预期的治疗效果，仍然非常困难。靶点验证需要整合多种研究手段，包括基因敲除/敲低、疾病动物模型、生物标志物研究等，耗时耗力，且结果往往具有不确定性。
▮▮▮▮ⓓ “不可成药”靶点 (“Undruggable” Targets)：大量的潜在药物靶点，特别是蛋白质-蛋白质相互作用 (Protein-Protein Interaction, PPI) 靶点、转录因子 (transcription factor) 等，由于缺乏明确的、可药物结合的口袋 (binding pocket)，传统的小分子药物难以有效调控其功能，被认为是“不可成药”的。这极大地限制了药物研发的靶点选择范围。
▮▮▮▮ⓔ 技术瓶颈 (Technological Bottlenecks)：新靶点发现和验证需要先进的技术平台支撑，例如高通量筛选 (High-Throughput Screening, HTS) 技术、基因组学 (genomics)、蛋白质组学 (proteomics)、化学生物学 (chemical biology) 等。然而，现有技术在灵敏度、特异性、通量和成本等方面仍存在局限性，难以满足新靶点发现的需求。
▮▮▮▮ⓕ 伦理和法规问题 (Ethical and Regulatory Issues)： 随着基因编辑 (gene editing)、细胞治疗 (cell therapy) 等新兴技术的兴起，基于新靶点的药物研发也涉及到伦理和法规问题。例如，基因编辑技术的脱靶效应 (off-target effect)、细胞治疗的安全性风险等，都需要严格的伦理审查和监管。
② 机遇 (Opportunities)：
▮▮▮▮ⓑ 生命科学的突破性进展 (Breakthroughs in Life Sciences)：基因组学、转录组学 (transcriptomics)、蛋白质组学、代谢组学 (metabolomics) 等 “组学 (omics)” 技术的快速发展，以及单细胞测序 (single-cell sequencing)、空间转录组学 (spatial transcriptomics) 等新兴技术的应用，极大地拓展了我们对生命系统复杂性的认知。这些突破性进展为发现疾病新靶点提供了前所未有的数据资源和分析工具。
▮▮▮▮ⓒ 疾病机制的深入理解 (Deeper Understanding of Disease Mechanisms)： 随着对疾病分子机制研究的不断深入，我们逐渐认识到许多疾病并非单一靶点问题，而是多个靶点协同作用的结果。系统生物学 (systems biology)、网络药理学 (network pharmacology) 等新兴学科的发展，为从系统层面理解疾病机制、发现多靶点药物 (multi-target drugs) 提供了理论基础和方法。
▮▮▮▮ⓓ 新兴靶点类型的涌现 (Emergence of Novel Target Types)： 除了传统的酶 (enzyme) 和受体 (receptor) 靶点外，RNA 靶点、蛋白质降解靶点、膜蛋白 (membrane protein) 靶点等新兴靶点类型逐渐受到重视。RNA 靶点为调控基因表达提供了新的途径，蛋白质降解靶点为解决“不可成药”靶点问题带来了希望，膜蛋白靶点在细胞信号转导和物质运输中发挥关键作用，是药物研发的重要方向。
▮▮▮▮ⓔ 技术创新驱动 (Driven by Technological Innovation)： 高通量筛选、组合化学 (combinatorial chemistry)、计算机辅助药物设计 (Computer-Aided Drug Design, CADD)、人工智能 (Artificial Intelligence, AI) 等技术的不断进步，极大地提高了新靶点发现和药物研发的效率和成功率。特别是AI技术在靶点预测、虚拟筛选、药物设计等方面的应用，为加速新药研发进程注入了新的活力。
▮▮▮▮ⓕ 政策支持和资本投入 (Policy Support and Capital Investment)： 各国政府和制药企业都高度重视新药研发，纷纷加大政策支持和资本投入，鼓励创新药物的研发。这为新靶点发现和新药研发提供了良好的政策环境和资金保障。
9.1.2 基于新靶点的新药研发策略 (New Drug Development Strategies Based on Novel Targets)
面对传统小分子药物研发的瓶颈和新靶点发现的机遇，药物化学家们积极探索新的药物研发策略，以期突破“不可成药”靶点，提高药物研发效率和成功率。其中，基于蛋白质降解靶点的 PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras) 技术和基于蛋白质-蛋白质相互作用靶点的 分子胶水 (molecular glues) 技术是近年来备受关注的新型药物研发策略。
① PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras)：
PROTACs 是一种双功能分子，它由两部分组成：一部分是靶向目标蛋白的配体 (ligand)，另一部分是招募 E3 泛素连接酶 (E3 ubiquitin ligase) 的配体，中间通过连接链 (linker) 连接。PROTACs 的作用机制是利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统 (Ubiquitin-Proteasome System, UPS) 选择性地降解目标蛋白。
▮▮▮▮ⓐ 作用机制 (Mechanism of Action)：PROTACs 分子一端与目标蛋白结合，另一端与 E3 泛素连接酶结合，形成三元复合物 (ternary complex)。E3 泛素连接酶将泛素 (ubiquitin) 连接到目标蛋白上，标记目标蛋白为“待降解”的蛋白。被泛素化的目标蛋白被蛋白酶体 (proteasome) 识别并降解。PROTACs 分子在降解目标蛋白后可以释放出来，循环利用，继续降解新的目标蛋白，具有催化降解的特性。
▮▮▮▮ⓑ 优势 (Advantages)：
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 靶向“不可成药”靶点 (Targeting “Undruggable” Targets)：PROTACs 技术为靶向传统小分子药物难以结合的“不可成药”靶点提供了新的途径，例如转录因子、支架蛋白 (scaffold protein) 等。通过招募 E3 泛素连接酶，PROTACs 可以诱导这些蛋白的降解，从而调控其功能。
▮▮▮▮▮▮▮▮❹ 高选择性 (High Selectivity)：PROTACs 的靶向性取决于其与目标蛋白的特异性结合。通过设计高特异性的靶向配体，可以实现对目标蛋白的高选择性降解，减少脱靶效应。
▮▮▮▮▮▮▮▮❺ 药效持久 (Prolonged Efficacy)：由于 PROTACs 具有催化降解的特性，少量的 PROTACs 分子即可持续降解大量的目标蛋白，因此具有药效持久的优势。
▮▮▮▮ⓕ 挑战 (Challenges)：
▮▮▮▮▮▮▮▮❼ PROTACs 分子的设计复杂性 (Design Complexity of PROTACs)：PROTACs 分子的设计需要考虑靶向配体、E3 泛素连接酶配体、连接链的长度和性质等多个因素，设计复杂性较高。
▮▮▮▮▮▮▮▮❽ 递送问题 (Delivery Issues)：PROTACs 分子通常分子量较大，细胞膜渗透性较差，递送效率较低，限制了其体内应用。
▮▮▮▮▮▮▮▮❾ 潜在的毒性 (Potential Toxicity)：PROTACs 通过招募 E3 泛素连接酶降解目标蛋白，可能会影响细胞内正常的蛋白质稳态 (proteostasis)，产生潜在的毒性。
② 分子胶水 (molecular glues)：
分子胶水 是一类小分子化合物，它们能够诱导两个原本没有相互作用的蛋白质发生相互作用，形成新的蛋白质-蛋白质相互作用界面。在药物化学领域，分子胶水通常指能够诱导 E3 泛素连接酶与新的底物蛋白结合，从而导致底物蛋白泛素化和降解的小分子化合物。
▮▮▮▮ⓐ 作用机制 (Mechanism of Action)：分子胶水 分子能够同时与 E3 泛素连接酶和一个新的底物蛋白结合，形成三元复合物。分子胶水 充当“胶水”的作用，将 E3 泛素连接酶和底物蛋白“粘合”在一起，促进 E3 泛素连接酶对底物蛋白进行泛素化修饰，最终导致底物蛋白被蛋白酶体降解。
▮▮▮▮ⓑ 优势 (Advantages)：
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 靶向“不可成药”的蛋白质-蛋白质相互作用 (Targeting “Undruggable” Protein-Protein Interactions)：分子胶水 技术为调控蛋白质-蛋白质相互作用提供了新的策略。通过诱导 E3 泛素连接酶与疾病相关的蛋白质结合并降解，可以有效抑制疾病的发生发展。
▮▮▮▮▮▮▮▮❹ 发现的偶然性与创新性 (Serendipity and Innovation in Discovery)：许多分子胶水 的发现具有一定的偶然性，例如沙利度胺 (thalidomide) 和来那度胺 (lenalidomide) 等最初并非设计为分子胶水，而是在临床应用中意外发现其分子胶水活性。这种偶然性也体现了分子胶水 发现的创新性和挑战性。
▮▮▮▮ⓔ 挑战 (Challenges)：
▮▮▮▮▮▮▮▮❻ 作用机制的复杂性 (Complexity of Mechanism)：分子胶水 的作用机制通常比较复杂，涉及三元复合物的形成、构象变化、结合亲和力等多个因素，机制研究难度较大。
▮▮▮▮▮▮▮▮❼ 脱靶效应的风险 (Risk of Off-Target Effects)：分子胶水 可能会诱导 E3 泛素连接酶与非目标蛋白结合，导致脱靶降解，产生不良反应。
▮▮▮▮▮▮▮▮❽ 设计和优化难度 (Design and Optimization Difficulty)：分子胶水 的设计和优化仍然面临很大的挑战，目前主要依赖于高通量筛选和偶然发现，理性设计方法尚不成熟。
总而言之，PROTACs 和 分子胶水 等新型药物研发策略为解决“不可成药”靶点问题带来了新的希望，但也面临着诸多挑战。随着技术的不断进步和研究的深入，相信这些新型策略将在未来的药物研发中发挥越来越重要的作用。
9.2 个性化药物与精准医学 (Personalized Medicine and Precision Medicine)
阐述个性化药物和精准医学的概念，以及药物化学在个性化药物研发中的作用。
9.2.1 个性化药物的概念与发展 (Concept and Development of Personalized Medicine)
个性化药物 (personalized medicine) 和 精准医学 (precision medicine) 是近年来医学领域的热门概念，它们都强调根据个体的基因、环境和生活方式等特征，为患者量身定制诊疗方案，以提高疗效、减少不良反应，实现 “精准治疗 (precision treatment)” 的目标。虽然这两个概念经常被互换使用，但它们之间也存在细微差别。
① 个性化药物 (Personalized Medicine)：
个性化药物 更侧重于 个体化 的诊疗方案，强调根据患者个体的独特生物学特征（例如基因组、蛋白质组、代谢组等）来选择最合适的药物和治疗方法。个性化药物 的核心理念是 “因人而异，量体裁衣 (tailor treatment to the individual)”。
▮▮▮▮ⓐ 概念起源 (Origin of Concept)：个性化药物 的概念可以追溯到古代医学的 “辨证施治 (syndromic differentiation and treatment)” 思想，即根据患者的具体病情和体质特征进行个体化治疗。现代个性化药物 的兴起，得益于基因组学、生物信息学 (bioinformatics) 等技术的快速发展，使得我们能够深入了解个体之间的基因差异，并将其应用于临床诊疗。
▮▮▮▮ⓑ 发展历程 (Development History)：
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 早期探索阶段 (Early Exploration Stage)：20世纪末至21世纪初，随着人类基因组计划 (Human Genome Project) 的完成，人们开始认识到个体基因组的差异性，并尝试将基因信息应用于药物研发和临床治疗。例如，基于肿瘤基因突变谱的靶向治疗药物的研发，是早期个性化药物 的重要实践。
▮▮▮▮▮▮▮▮❹ 快速发展阶段 (Rapid Development Stage)：近年来，随着高通量测序 (high-throughput sequencing) 技术的普及和成本降低，以及生物标志物 (biomarker) 研究的深入，个性化药物 进入快速发展阶段。越来越多的基因检测技术和伴随诊断 (companion diagnostics) 产品应用于临床，指导患者选择合适的靶向药物或免疫治疗药物。
▮▮▮▮▮▮▮▮❺ 未来展望 (Future Prospects)：未来，个性化药物 将朝着更加精准化、系统化和智能化的方向发展。例如，基于多组学 (multi-omics) 数据的个体化诊疗方案、基于人工智能的疾病预测和药物选择、基于基因编辑技术的基因治疗等，将成为个性化药物 的重要发展方向。
② 精准医学 (Precision Medicine)：
精准医学 在个性化药物 的基础上，更加强调 精准 的诊疗策略，不仅关注个体生物学特征，还综合考虑环境因素、生活方式等多种因素，利用大数据分析、人工智能等先进技术，实现对疾病的精准分型、精准诊断、精准治疗和精准预防。精准医学 的核心理念是 “精准分型，精准施治 (stratify patients and treat precisely)”。
▮▮▮▮ⓐ 概念提出 (Proposal of Concept)：精准医学 的概念由美国国家科学院 (National Academy of Sciences) 于2011年首次提出，并在2015年由美国前总统奥巴马 (Barack Obama) 正式启动 “精准医学计划 (Precision Medicine Initiative)”，标志着精准医学 时代的到来。
▮▮▮▮ⓑ 核心要素 (Core Elements)：
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 多组学数据整合 (Multi-omics Data Integration)：精准医学 强调整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、影像组学 (radiomics) 等多组学数据，全面刻画疾病的分子特征和个体差异。
▮▮▮▮▮▮▮▮❹ 大数据分析 (Big Data Analytics)：精准医学 依赖于大数据分析技术，从海量的生物医学数据中挖掘疾病规律、预测疗效和不良反应，指导临床决策。
▮▮▮▮▮▮▮▮❺ 生物标志物驱动 (Biomarker-Driven)：生物标志物 是精准医学 的重要工具，用于疾病诊断、预后预测、疗效评估和药物选择。精准医学 强调基于生物标志物对患者进行分层，选择最合适的治疗方案。
▮▮▮▮▮▮▮▮❻ 人工智能辅助 (Artificial Intelligence-Assisted)：人工智能技术在精准医学 中发挥越来越重要的作用，例如疾病风险预测、影像识别、药物研发、临床决策支持等。
▮▮▮▮ⓖ 应用领域 (Application Areas)：精准医学 在肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病、罕见病等多个领域都展现出巨大的应用潜力。例如，在肿瘤领域，基于基因突变谱的靶向治疗、基于PD-L1表达水平的免疫检查点抑制剂治疗、基于循环肿瘤DNA (circulating tumor DNA, ctDNA) 的液体活检 (liquid biopsy) 等，都是精准医学 的重要应用。
总而言之，个性化药物 和 精准医学 都代表了未来医学发展的方向，它们都强调以患者为中心，根据个体特征制定最优诊疗方案。精准医学 是对 个性化药物 的进一步发展和延伸，更加强调 “精准” 和 “系统”，利用多组学数据、大数据分析和人工智能等先进技术，实现更加精准的疾病诊疗。
9.2.2 药物化学在个性化药物研发中的作用 (Role of Medicinal Chemistry in Personalized Drug Development)
药物化学 在个性化药物 研发中扮演着至关重要的角色。从靶点选择、药物设计到疗效预测，药物化学 的知识和技术都贯穿于个性化药物 研发的各个环节。
① 个性化药物靶点选择 (Personalized Drug Target Selection)：
个性化药物 研发首先需要根据患者的个体特征（例如基因突变、基因表达谱等）选择合适的药物靶点。药物化学家 可以利用化学生物学、网络药理学等方法，结合基因组学、蛋白质组学等数据，分析疾病的分子机制和个体差异，筛选出与特定患者群体相关的关键靶点。
▮▮▮▮ⓐ 基于基因突变的靶点选择 (Target Selection Based on Gene Mutations)：对于肿瘤等基因驱动型疾病，基因突变是重要的个体化特征。药物化学家 可以根据患者肿瘤组织的基因测序结果，识别出驱动肿瘤生长的关键基因突变，并选择针对这些突变靶点的靶向药物。例如，对于EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，可以选择EGFR-TKI (酪氨酸激酶抑制剂, tyrosine kinase inhibitor) 类药物进行靶向治疗。
▮▮▮▮ⓑ 基于基因表达谱的靶点选择 (Target Selection Based on Gene Expression Profiles)：基因表达谱可以反映细胞的分子状态和功能特征。药物化学家 可以分析患者的基因表达谱数据，识别出在特定患者群体中异常表达的基因或信号通路，并选择调控这些基因或信号通路的药物靶点。例如，基于乳腺癌细胞基因表达谱的分子分型，可以将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性型和三阴性型等亚型，不同亚型的乳腺癌患者需要选择不同的治疗方案。
▮▮▮▮ⓒ 基于蛋白质组学和代谢组学的靶点选择 (Target Selection Based on Proteomics and Metabolomics)：蛋白质组学和代谢组学可以提供更直接的疾病分子表型信息。药物化学家 可以分析患者的蛋白质组学和代谢组学数据，识别出在特定患者群体中异常表达的蛋白质或代谢物，并选择调控这些蛋白质或代谢通路的药物靶点。
② 个性化药物设计 (Personalized Drug Design)：
在确定个性化药物靶点后，药物化学家 需要根据靶点的结构和性质，以及患者的个体特征，设计具有高选择性、高活性和良好药代动力学性质的个性化药物。
▮▮▮▮ⓐ 基于结构的药物设计 (Structure-Based Drug Design, SBDD)：如果靶点的三维结构已知，药物化学家 可以利用分子对接、分子动力学模拟等 SBDD 方法，设计能够精确结合靶点活性口袋的个性化药物分子。例如，针对EGFR基因突变的不同亚型（例如L858R突变、T790M耐药突变等），可以设计具有不同结合模式和选择性的EGFR-TKI药物。
▮▮▮▮ⓑ 基于配体的药物设计 (Ligand-Based Drug Design, LBDD)：如果靶点的三维结构未知，药物化学家 可以利用定量构效关系 (Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR) 研究、药效团模型 (pharmacophore modeling) 等 LBDD 方法，基于已知的活性化合物数据，构建个性化药物分子的设计模型，指导药物分子优化。
▮▮▮▮ⓒ 前药设计策略 (Prodrug Design Strategy)：为了提高个性化药物的靶向性、生物利用度 (bioavailability) 和减少不良反应，药物化学家 可以采用前药设计策略。例如，设计酶激活型前药 (enzyme-activated prodrug)，使其在肿瘤组织特异性酶的作用下释放活性药物，提高肿瘤靶向性。
③ 个性化药物疗效预测 (Personalized Drug Efficacy Prediction)：
在个性化药物 研发后期，需要建立有效的疗效预测模型，用于预测不同患者群体对特定药物的疗效，指导临床用药决策。药物化学家 可以结合药代动力学/药效动力学 (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics, PK/PD) 模型、生物标志物分析、临床数据挖掘等方法，构建个性化药物疗效预测模型。
▮▮▮▮ⓐ PK/PD 模型与个体化给药方案 (PK/PD Models and Personalized Dosing Regimen)：药物化学家 可以建立基于患者个体生理参数（例如体重、年龄、肾功能等）的 PK/PD 模型，预测药物在不同患者体内的浓度-时间曲线和药效反应，优化个体化给药方案，提高疗效、减少毒性。
▮▮▮▮ⓑ 生物标志物预测疗效 (Biomarkers for Efficacy Prediction)：药物化学家 可以与临床医生合作，筛选和验证与药物疗效相关的生物标志物。例如，肿瘤组织PD-L1表达水平是免疫检查点抑制剂疗效的重要预测标志物。基于生物标志物，可以预测不同患者群体对特定药物的疗效，实现精准用药。
▮▮▮▮ⓒ 临床数据挖掘与真实世界研究 (Clinical Data Mining and Real-World Studies)：药物化学家 可以利用大数据分析技术，挖掘临床试验数据和真实世界数据，寻找与药物疗效相关的个体化特征，建立基于大数据的疗效预测模型。
总之，药物化学 在个性化药物 研发中发挥着核心作用。从靶点选择、药物设计到疗效预测，药物化学家 需要运用专业的知识和技能，结合基因组学、蛋白质组学、生物信息学、人工智能等新兴技术，为实现个性化药物 和 精准医学 的目标贡献力量。
9.3 药物化学与新兴技术的交叉融合 (Integration of Medicinal Chemistry with Emerging Technologies)
探讨药物化学与人工智能 (Artificial Intelligence, AI)、大数据 (Big Data)、生物技术 (Biotechnology) 等新兴技术的交叉融合，以及对药物研发的推动作用。
9.3.1 药物化学与人工智能 (Medicinal Chemistry and Artificial Intelligence, AI)
人工智能 (Artificial Intelligence, AI) 技术，特别是机器学习 (machine learning) 和深度学习 (deep learning) 技术，正在深刻地改变药物研发的模式。药物化学 与 AI 的交叉融合，为药物发现和设计带来了革命性的变革，极大地提高了药物研发的效率和成功率。
① AI 在药物设计中的应用 (AI in Drug Design)：
AI 技术可以应用于药物设计的各个环节，例如分子生成 (molecule generation)、性质预测 (property prediction)、虚拟筛选、多参数优化 (multi-parameter optimization) 等。
▮▮▮▮ⓐ 基于 AI 的分子生成 (AI-Driven Molecule Generation)：传统的药物设计方法主要依赖于人工经验和试错，效率较低。AI 技术，特别是生成模型 (generative models) 如生成对抗网络 (Generative Adversarial Networks, GANs) 和变分自编码器 (Variational Autoencoders, VAEs)，可以学习已知的活性化合物的结构特征，并自动生成具有新颖结构的潜在活性分子。AI 生成的分子不仅结构多样，而且可以根据预设的性质目标进行优化，例如提高活性、改善选择性、优化药代动力学性质等。
▮▮▮▮ⓑ 基于 AI 的性质预测 (AI-Based Property Prediction)：药物分子的性质预测，例如活性、选择性、ADME/T (吸收、分布、代谢、排泄/毒性) 性质等，是药物设计的重要环节。传统的性质预测方法，例如基于规则的方法和分子力场方法，精度有限。AI 技术，特别是机器学习模型，可以从大量的实验数据中学习构效关系 (SAR) 和构性关系 (SPR)，建立高精度的性质预测模型。例如，利用深度学习模型可以预测药物分子的结合亲和力、溶解度、细胞膜渗透性、代谢稳定性、毒性等关键性质，指导药物分子优化。
▮▮▮▮ⓒ AI 辅助的虚拟筛选 (AI-Assisted Virtual Screening)：虚拟筛选 是药物发现的早期关键步骤，旨在从化合物库中快速筛选出潜在的活性分子。传统的虚拟筛选方法，例如基于分子对接和基于药效团模型的虚拟筛选，效率和精度仍有提升空间。AI 技术，特别是深度学习模型，可以学习活性分子的复杂特征，建立更精确的虚拟筛选模型。例如，利用卷积神经网络 (Convolutional Neural Networks, CNNs) 可以直接从分子图像或分子图 (molecular graph) 中提取特征，进行虚拟筛选，提高筛选效率和命中率。
▮▮▮▮ⓓ AI 驱动的多参数优化 (AI-Driven Multi-Parameter Optimization)：药物设计是一个多参数优化问题，需要同时考虑药物分子的活性、选择性、药代动力学性质、安全性、合成可行性、知识产权 (Intellectual Property, IP) 等多个因素。传统的多参数优化方法往往耗时耗力，难以找到全局最优解。AI 技术，特别是强化学习 (reinforcement learning) 和贝叶斯优化 (Bayesian optimization) 方法，可以自动探索药物设计空间，平衡多个优化目标，找到满足所有要求的最佳药物分子。
② AI 在 ADME/T 预测中的应用 (AI in ADME/T Prediction)：
药物的 ADME/T 性质是药物研发成败的关键因素。传统的 ADME/T 实验耗时耗力，成本高昂。AI 技术可以应用于 ADME/T 性质的预测，加速药物筛选和优化过程，降低研发成本。
▮▮▮▮ⓐ AI 预测药物吸收 (AI Prediction of Drug Absorption)：药物的口服吸收是药物开发的重要考量。AI 模型可以预测药物的肠道吸收率、生物利用度等参数。例如，利用机器学习模型可以预测药物的Caco-2细胞渗透性、P-gp (P-糖蛋白, P-glycoprotein) 外排作用等，评估药物的吸收潜力。
▮▮▮▮ⓑ AI 预测药物分布 (AI Prediction of Drug Distribution)：药物在体内的分布影响药物的靶向性和疗效。AI 模型可以预测药物的血浆蛋白结合率、组织分布系数、血脑屏障 (Blood-Brain Barrier, BBB) 渗透性等参数。例如，利用深度学习模型可以预测药物的BBB渗透性，指导中枢神经系统 (Central Nervous System, CNS) 药物的设计。
▮▮▮▮ⓒ AI 预测药物代谢 (AI Prediction of Drug Metabolism)：药物代谢影响药物的活性和持续时间。AI 模型可以预测药物的代谢途径、代谢酶 (metabolic enzyme) 位点、代谢产物 (metabolite) 结构等。例如，利用知识图谱 (knowledge graph) 和图神经网络 (Graph Neural Networks, GNNs) 可以预测药物的代谢途径，评估药物的代谢风险。
▮▮▮▮ⓓ AI 预测药物毒性 (AI Prediction of Drug Toxicity)：药物毒性是药物研发失败的主要原因之一。AI 模型可以预测药物的多种毒性终点，例如细胞毒性、遗传毒性、致癌性、心脏毒性等。例如，利用深度学习模型可以预测药物的 Ames 试验结果、hERG (human Ether-à-go-go Related Gene) 通道阻滞作用等，评估药物的安全性风险。
③ AI 在药物重定位中的应用 (AI in Drug Repositioning)：
药物重定位 (drug repositioning) 或药物再利用 (drug repurposing) 是指发现已上市或已进入临床试验的药物的新适应症。AI 技术可以加速药物重定位过程，提高药物研发效率。
▮▮▮▮ⓐ 基于 AI 的疾病-药物关联预测 (AI-Based Disease-Drug Association Prediction)：AI 模型可以分析疾病的基因组学、转录组学、蛋白质组学等数据，以及药物的化学结构、药理学性质、临床数据等，预测疾病与药物之间的潜在关联。例如，利用网络分析 (network analysis) 和机器学习模型可以预测已上市药物对新疾病的潜在治疗作用，发现药物重定位的机会。
▮▮▮▮ⓑ AI 辅助的虚拟筛选用于药物重定位 (AI-Assisted Virtual Screening for Drug Repositioning)：AI 辅助的虚拟筛选技术可以用于筛选已上市药物对新靶点的活性。例如，利用分子对接和深度学习模型可以筛选已上市药物对新发现的疾病靶点的结合亲和力，找到药物重定位的候选药物。
▮▮▮▮ⓒ AI 分析临床数据用于药物重定位 (AI Analysis of Clinical Data for Drug Repositioning)：AI 技术可以分析临床试验数据、电子病历 (Electronic Health Records, EHRs) 数据、药物不良反应报告 (Adverse Event Reporting System, FAERS) 数据等，挖掘药物的潜在新适应症。例如，利用自然语言处理 (Natural Language Processing, NLP) 和机器学习模型可以分析 EHRs 数据，发现已上市药物对其他疾病的治疗效果。
总而言之，AI 技术正在深刻地改变药物化学和药物研发的模式。AI 在药物设计、ADME/T 预测、药物重定位等方面的应用，极大地提高了药物研发的效率和成功率，加速了新药的发现和上市，为人类健康事业做出了重要贡献。
9.3.2 药物化学与大数据 (Medicinal Chemistry and Big Data)
大数据 (Big Data) 技术是指对海量、高增长率和多样化的信息资产进行处理和分析，以获得更深入的洞察力和决策能力的技术。在药物化学和药物研发领域，大数据 的来源非常广泛，包括基因组学数据、蛋白质组学数据、化学信息学 (cheminformatics) 数据、药理学数据、临床试验数据、电子病历数据、社交媒体数据等。药物化学 与 大数据 的交叉融合，为药物靶点发现、药物设计、临床试验优化、药物警戒 (pharmacovigilance) 等各个环节都带来了新的机遇和挑战。
① 大数据在药物靶点发现中的应用 (Big Data in Drug Target Discovery)：
大数据技术可以整合和分析海量的生物医学数据，挖掘疾病相关的基因、蛋白和信号通路，加速新靶点的发现。
▮▮▮▮ⓐ 基因组学大数据 (Genomics Big Data)：基因组学大数据，例如全基因组关联分析 (Genome-Wide Association Studies, GWAS) 数据、全外显子组测序 (Whole-Exome Sequencing, WES) 数据、全基因组测序 (Whole-Genome Sequencing, WGS) 数据等，可以用于识别与疾病相关的基因变异和易感基因。药物化学家 可以基于基因组学大数据，选择与疾病相关的基因作为药物靶点。例如，通过 GWAS 分析，可以发现与阿尔茨海默病 (Alzheimer's Disease, AD) 相关的基因变异，例如APOE基因，从而将APOE蛋白或其相关通路作为药物靶点。
▮▮▮▮ⓑ 转录组学大数据 (Transcriptomics Big Data)：转录组学大数据，例如RNA测序 (RNA-Seq) 数据、基因芯片 (gene microarray) 数据等，可以用于分析疾病状态下基因表达的变化。药物化学家 可以基于转录组学大数据，识别在疾病组织或细胞中异常表达的基因，并将其作为药物靶点。例如，通过 RNA-Seq 分析肿瘤组织的基因表达谱，可以发现在特定肿瘤亚型中高表达的基因，例如HER2基因在HER2阳性乳腺癌中高表达，从而将HER2蛋白作为靶向治疗的靶点。
▮▮▮▮ⓒ 蛋白质组学大数据 (Proteomics Big Data)：蛋白质组学大数据，例如质谱 (mass spectrometry) 数据、蛋白质芯片 (protein microarray) 数据等，可以用于分析疾病状态下蛋白质表达和修饰的变化。药物化学家 可以基于蛋白质组学大数据，识别在疾病组织或细胞中异常表达或修饰的蛋白质，并将其作为药物靶点。例如，通过质谱分析肿瘤组织的蛋白质组，可以发现在肿瘤细胞中高表达的激酶 (kinase) 或信号蛋白，从而将这些蛋白作为靶向药物的靶点。
▮▮▮▮ⓓ 代谢组学大数据 (Metabolomics Big Data)：代谢组学大数据，例如质谱数据、核磁共振 (Nuclear Magnetic Resonance, NMR) 数据等，可以用于分析疾病状态下代谢物谱的变化。药物化学家 可以基于代谢组学大数据，识别与疾病相关的代谢通路和代谢物，并将其作为药物靶点。例如，通过代谢组学分析糖尿病患者的血浆代谢物谱，可以发现与胰岛素抵抗 (insulin resistance) 相关的代谢物，从而将这些代谢通路作为药物干预的靶点。
② 大数据在药物设计中的应用 (Big Data in Drug Design)：
大数据技术可以整合和分析海量的化学信息学数据、药理学数据和生物活性数据，加速药物设计和优化过程。
▮▮▮▮ⓐ 化学信息学大数据 (Cheminformatics Big Data)：化学信息学大数据，例如化合物结构数据库 (chemical structure database)、化合物性质数据库 (chemical property database)、化学反应数据库 (chemical reaction database) 等，可以用于分析化合物的结构特征、性质和反应规律。药物化学家 可以基于化学信息学大数据，构建构效关系模型、性质预测模型和反应预测模型，指导药物分子设计和合成。例如，利用化合物结构数据库和生物活性数据库，可以构建 QSAR 模型，预测新化合物的活性。
▮▮▮▮ⓑ 药理学大数据 (Pharmacology Big Data)：药理学大数据，例如体外活性数据 (in vitro activity data)、体内药效数据 (in vivo efficacy data)、药代动力学数据、毒理学数据等，可以用于分析药物的药理学性质和安全性。药物化学家 可以基于药理学大数据，构建 PK/PD 模型、毒性预测模型，优化药物分子的药理学性质和安全性。例如，利用体外活性数据库和药代动力学数据库，可以构建 PK/PD 模型，预测药物的临床剂量和给药方案。
▮▮▮▮ⓒ 生物活性大数据 (Bioactivity Big Data)：生物活性大数据，例如高通量筛选数据、生物芯片数据、生物成像数据等，可以用于分析化合物的生物活性谱和作用机制。药物化学家 可以基于生物活性大数据，筛选活性化合物、发现新靶点、解析药物作用机制。例如，利用高通量筛选数据，可以筛选出对特定靶点具有活性的化合物，作为先导化合物进行优化。
③ 大数据在临床试验优化中的应用 (Big Data in Clinical Trial Optimization)：
大数据技术可以整合和分析海量的临床试验数据、电子病历数据和患者注册登记数据，优化临床试验设计、提高临床试验效率和成功率。
▮▮▮▮ⓐ 临床试验设计优化 (Clinical Trial Design Optimization)：大数据分析可以用于优化临床试验的入组标准、终点指标、剂量方案、给药途径等，提高临床试验的科学性和效率。例如，利用电子病历数据和患者注册登记数据，可以分析不同患者亚群的疾病特征和治疗反应，优化临床试验的入组标准，选择对治疗更敏感的患者群体。
▮▮▮▮ⓑ 患者招募加速 (Patient Recruitment Acceleration)：大数据分析可以用于识别潜在的临床试验患者，加速患者招募过程。例如，利用电子病历数据和社交媒体数据，可以识别符合临床试验入组标准的患者，并通过精准营销 (precision marketing) 方式进行招募。
▮▮▮▮ⓒ 临床试验监测与风险预警 (Clinical Trial Monitoring and Risk Warning)：大数据分析可以用于实时监测临床试验数据，及时发现和预警临床试验风险，保障患者安全和数据质量。例如，利用临床试验数据管理系统 (Clinical Trial Management System, CTMS) 和电子数据采集 (Electronic Data Capture, EDC) 系统，可以实时监测临床试验数据，发现异常数据和不良事件，及时采取干预措施。
④ 大数据在药物警戒中的应用 (Big Data in Pharmacovigilance)：
药物警戒 是指对已上市药物的安全性进行监测、评估和管理的活动。大数据技术可以整合和分析海量的药物不良反应报告数据、电子病历数据、社交媒体数据等，及时发现和评估药物的安全性风险，保障公众用药安全。
▮▮▮▮ⓐ 药物不良反应信号检测 (Adverse Drug Event Signal Detection)：大数据分析可以用于检测药物不良反应信号，发现潜在的药物安全性问题。例如，利用药物不良反应报告系统 (FAERS) 数据和电子病历数据，可以分析药物与不良事件之间的关联性，发现新的药物不良反应信号。
▮▮▮▮ⓑ 药物安全性风险评估 (Drug Safety Risk Assessment)：大数据分析可以用于评估药物的安全性风险，预测药物在不同患者群体中的不良反应发生率。例如，利用电子病历数据和患者注册登记数据，可以分析不同患者亚群的药物不良反应发生率，识别高风险患者群体，指导临床用药。
▮▮▮▮ⓒ 药物安全性信息传播与风险沟通 (Drug Safety Information Dissemination and Risk Communication)：大数据分析可以用于传播药物安全性信息，提高公众和医务人员的药物安全性意识。例如，利用社交媒体数据和网络舆情分析 (social media sentiment analysis) 技术，可以监测公众对药物安全性的关注度和态度，及时发布药物安全性信息，进行风险沟通。
总而言之，大数据 技术正在深刻地改变药物化学和药物研发的模式。大数据 在药物靶点发现、药物设计、临床试验优化、药物警戒等方面的应用，极大地提高了药物研发的效率和成功率，保障了公众用药安全，为人类健康事业做出了重要贡献。
9.3.3 药物化学与生物技术 (Medicinal Chemistry and Biotechnology)
生物技术 (Biotechnology) 是指利用生物体、生物系统或生物过程来制造产品或解决问题的技术。在药物研发领域，生物技术 主要应用于生物药物 (biologics) 的研发，例如抗体药物 (antibody drugs)、重组蛋白药物 (recombinant protein drugs)、基因治疗药物 (gene therapy drugs)、细胞治疗药物 (cell therapy drugs) 等。药物化学 与 生物技术 的交叉融合，催生了抗体药物偶联物 (Antibody-Drug Conjugates, ADCs)、PROTACs、分子胶水 等新型药物研发策略，拓展了药物化学的研究范畴，为治疗复杂疾病提供了新的武器。
① 生物药物的化学修饰与优化 (Chemical Modification and Optimization of Biologics)：
生物药物，特别是蛋白质药物和抗体药物，分子量大、结构复杂、稳定性差、免疫原性 (immunogenicity) 高，限制了其临床应用。药物化学家 可以利用化学修饰和优化技术，改善生物药物的性质，提高其疗效和安全性。
▮▮▮▮ⓐ 聚乙二醇化修饰 (PEGylation Modification)：聚乙二醇 (Polyethylene Glycol, PEG) 是一种生物相容性 (biocompatibility) 良好的聚合物。将 PEG 分子共价连接到蛋白质药物或抗体药物表面，可以增加药物的水溶性、稳定性、延长药物的体内循环时间、降低免疫原性。例如，聚乙二醇化干扰素 (PEGylated interferon) 是一种长效干扰素药物，通过 PEGylation 修饰，延长了干扰素的半衰期，提高了疗效。
▮▮▮▮ⓑ 糖基化修饰工程 (Glycosylation Engineering)：糖基化 (glycosylation) 是蛋白质的重要翻译后修饰 (post-translational modification)。糖基化修饰可以影响蛋白质的折叠、稳定性、活性、免疫原性和药代动力学性质。药物化学家 可以通过糖基化修饰工程，调控生物药物的糖基化模式，优化药物的性质。例如，通过去除抗体药物的岩藻糖 (fucose) 残基，可以提高抗体的抗体依赖性细胞毒作用 (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC) 活性，增强抗肿瘤疗效。
▮▮▮▮ⓒ 定点偶联技术 (Site-Specific Conjugation Technology)：传统的蛋白质药物或抗体药物的化学修饰，例如半胱氨酸 (cysteine) 偶联、赖氨酸 (lysine) 偶联等，位点不明确，修饰位点和修饰程度难以控制，影响药物的均一性和质量。定点偶联技术，例如酶催化偶联 (enzyme-catalyzed conjugation)、点击化学 (click chemistry) 偶联、遗传密码子扩展 (genetic code expansion) 偶联等，可以实现蛋白质药物或抗体药物的定点修饰，提高药物的均一性和质量。例如，利用定点偶联技术，可以将细胞毒性药物定点偶联到抗体药物的特定位点，制备均一性高、活性可控的 ADC 药物。
② 抗体药物偶联物 (Antibody-Drug Conjugates, ADCs) 的设计与研发：
抗体药物偶联物 (ADCs) 是一种将高活性的小分子细胞毒性药物 (payload) 通过连接链 (linker) 共价连接到单克隆抗体 (monoclonal antibody) 上的靶向治疗药物。ADC 药物利用抗体的靶向性，将细胞毒性药物精准递送到肿瘤细胞，在肿瘤部位释放细胞毒性药物，杀伤肿瘤细胞，同时减少对正常组织的毒副作用。ADC 药物是药物化学 与 生物技术 交叉融合的典型代表，是近年来抗肿瘤药物研发的热点和重要方向。
▮▮▮▮ⓐ ADC 药物的组成 (Components of ADC Drugs)：ADC 药物主要由三个部分组成：
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 单克隆抗体 (Monoclonal Antibody)：抗体部分负责靶向肿瘤细胞表面的特异性抗原 (antigen)，例如HER2、CD30、CD33等。抗体的选择直接决定了ADC药物的靶向性和肿瘤特异性。
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 连接链 (Linker)：连接链负责将细胞毒性药物连接到抗体上。连接链的设计至关重要，需要保证ADC药物在血液循环中稳定，在肿瘤细胞内或肿瘤微环境中能够有效释放细胞毒性药物。连接链主要分为可裂解型连接链 (cleavable linker) 和不可裂解型连接链 (non-cleavable linker) 两种类型。
▮▮▮▮▮▮▮▮❹ 细胞毒性药物 (Payload)：细胞毒性药物是ADC药物的活性成分，负责杀伤肿瘤细胞。细胞毒性药物通常选择高活性的小分子化合物，例如微管蛋白抑制剂 (tubulin inhibitor) 类药物、DNA损伤剂 (DNA damaging agent) 类药物等。
▮▮▮▮ⓔ ADC 药物的作用机制 (Mechanism of Action of ADC Drugs)：ADC 药物的作用机制主要包括以下几个步骤：
▮▮▮▮▮▮▮▮❻ 靶向结合 (Target Binding)：ADC 药物通过抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的抗原。
▮▮▮▮▮▮▮▮❼ 内吞作用 (Internalization)：ADC 药物-抗原复合物被肿瘤细胞内吞进入细胞内。
▮▮▮▮▮▮▮▮❽ 溶酶体释放 (Lysosomal Release)：进入细胞内的ADC药物被转运到溶酶体 (lysosome) 中。在溶酶体酶的作用下，可裂解型连接链断裂，释放出细胞毒性药物。不可裂解型连接链连接的ADC药物，通常需要抗体在溶酶体中降解后才能释放细胞毒性药物。
▮▮▮▮▮▮▮▮❾ 细胞毒性作用 (Cytotoxicity)：释放的细胞毒性药物在细胞内发挥作用，例如抑制微管蛋白聚合、损伤DNA等，最终导致肿瘤细胞凋亡 (apoptosis) 或坏死 (necrosis)。
▮▮▮▮ⓙ ADC 药物的研发挑战与未来展望 (Challenges and Future Prospects of ADC Drug Development)：ADC 药物的研发面临诸多挑战，例如抗体选择、连接链设计、细胞毒性药物选择、偶联技术优化、耐药性机制等。未来，ADC 药物的研发将朝着以下方向发展：
▮▮▮▮▮▮▮▮❶ 新型靶点和抗体的开发 (Development of Novel Targets and Antibodies)：开发针对肿瘤特异性更高、内吞效果更好的新型靶点和抗体，提高ADC药物的靶向性和疗效。
▮▮▮▮▮▮▮▮❷ 新型连接链和细胞毒性药物的开发 (Development of Novel Linkers and Payloads)：开发稳定性更好、释放更精准、毒性更低的连接链和细胞毒性药物，提高ADC药物的治疗窗 (therapeutic window)。
▮▮▮▮▮▮▮▮❸ 偶联技术的创新 (Innovation in Conjugation Technologies)：开发定点偶联、位点特异性偶联等新型偶联技术，提高ADC药物的均一性和质量。
▮▮▮▮▮▮▮▮❹ 联合治疗策略 (Combination Therapy Strategies)：探索ADC药物与其他治疗方式（例如化疗、放疗、免疫治疗等）的联合应用，提高肿瘤治疗效果。
③ 基因治疗与基因编辑药物 (Gene Therapy and Gene Editing Drugs)：
基因治疗 是指将外源基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因，从而达到治疗疾病的目的。基因编辑技术，例如CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats-CRISPR associated protein 9) 系统，可以精确地编辑基因组DNA，实现基因敲除、基因插入、基因修复等功能。基因治疗 和 基因编辑技术 为治疗遗传性疾病、癌症、感染性疾病等提供了新的策略。药物化学 在基因治疗和基因编辑药物的研发中，主要发挥以下作用：
▮▮▮▮ⓐ 基因载体 (Gene Vector) 的化学修饰与优化：基因载体，例如病毒载体 (viral vector) 和非病毒载体 (non-viral vector)，负责将治疗基因递送到靶细胞。药物化学家 可以利用化学修饰和优化技术，改善基因载体的靶向性、递送效率、安全性和免疫原性。例如，利用聚合物材料修饰病毒载体表面，可以提高病毒载体的靶向性和降低免疫原性。
▮▮▮▮ⓑ 基因编辑工具 (Gene Editing Tool) 的化学改造与递送：基因编辑工具，例如CRISPR-Cas9系统中的Cas9蛋白和sgRNA (single guide RNA)，需要递送到靶细胞内才能发挥基因编辑功能。药物化学家 可以利用化学改造和递送技术，提高基因编辑工具的递送效率、靶向性和安全性。例如，利用纳米颗粒 (nanoparticle) 包载Cas9蛋白和sgRNA，可以提高基因编辑工具的细胞摄取和靶向性。
▮▮▮▮ⓒ 小分子基因调控药物 (Small Molecule Gene Regulation Drugs)：药物化学家 可以设计和合成小分子化合物，直接调控基因的表达，例如基因转录激活剂 (gene transcription activator)、基因转录抑制剂 (gene transcription inhibitor)、mRNA剪接调节剂 (mRNA splicing modulator) 等。这些小分子基因调控药物可以作为基因治疗的替代策略，用于治疗基因表达异常相关的疾病。
总而言之，生物技术 的发展为药物化学 带来了新的机遇和挑战。药物化学 与 生物技术 的交叉融合，催生了生物药物的化学修饰与优化、抗体药物偶联物、基因治疗与基因编辑药物等新型药物研发方向，拓展了药物化学的研究范畴，为治疗复杂疾病提供了新的武器。未来，药物化学 与 生物技术 的交叉融合将更加深入，为人类健康事业做出更大的贡献。
Appendix A: 附录A：常用药物化学术语中英文对照 (Appendix A: Common Medicinal Chemistry Terminology - Chinese and English)
Appendix A.1 药物化学基础术语 (Basic Terms in Medicinal Chemistry)
① 药物化学 (Medicinal Chemistry)
② 药物 (Drug/Medicine/Pharmaceutical)
③ 活性药物成分 (Active Pharmaceutical Ingredient, API)
④ 药物发现 (Drug Discovery)
⑤ 药物设计 (Drug Design)
⑥ 药物开发 (Drug Development)
⑦ 先导化合物 (Lead Compound)
⑧ 候选药物 (Drug Candidate)
⑨ 分子靶点 (Molecular Target)
⑩ 构效关系 (Structure-Activity Relationship, SAR)
⑪ 药代动力学 (Pharmacokinetics, PK)
⑫ 药效动力学 (Pharmacodynamics, PD)
⑬ ADME (吸收 (Absorption)、分布 (Distribution)、代谢 (Metabolism)、排泄 (Excretion))
⑭ 体外 (in vitro)
⑮ 体内 (in vivo)
⑯ 临床前研究 (Preclinical Study)
⑰ 临床试验 (Clinical Trial)
⑱ 剂量 (Dose)
⑲ 疗效 (Efficacy)
⑳ 毒性 (Toxicity)
㉑ 安全性 (Safety)
㉒ 生物利用度 (Bioavailability)
㉓ 半衰期 (Half-life)
㉔ 给药途径 (Route of Administration)
㉕ 制剂 (Formulation)
㉔ 药物代谢产物 (Drug Metabolite)
㉗ 药物相互作用 (Drug Interaction)
㉘ 不良反应 (Adverse Drug Reaction, ADR)
㉙ 治疗指数 (Therapeutic Index)
㉚ 药物靶标结合 (Drug-Target Binding)
㉛ 配体 (Ligand)
㉜ 受体 (Receptor)
㉝ 酶 (Enzyme)
㉞ 离子通道 (Ion Channel)
㉟ 核酸 (Nucleic Acid)
㊱ 蛋白质 (Protein)
㊲ 激动剂 (Agonist)
㊳ 拮抗剂 (Antagonist)
㊴ 抑制剂 (Inhibitor)
㊵ 底物 (Substrate)
㊶ 辅因子 (Cofactor)
㊷ 辅酶 (Coenzyme)
㊸ 酶抑制 (Enzyme Inhibition)
㊹ 酶激活 (Enzyme Activation)
㊺ 受体激动 (Receptor Activation)
㊻ 受体阻断 (Receptor Blockade)
㊼ 信号通路 (Signaling Pathway)
㊽ 细胞信号转导 (Cellular Signal Transduction)
㊾ 药物浓度 (Drug Concentration)
㊿ 血药浓度 (Plasma Drug Concentration)
Appendix B: 重要药物分子结构索引 (Appendix B: Index of Important Drug Molecular Structures)
Appendix B1: 酶抑制剂 (Enzyme Inhibitors)
① 卡托普利 (Captopril)
▮▮▮▮⚝ 描述: 血管紧张素转化酶抑制剂 (Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor, ACEI) 的代表药物，用于治疗高血压和心力衰竭。在第五章 基于酶的药物设计 (Chapter 5 Enzyme-Based Drug Design) 中作为酶抑制剂药物实例进行分析，展示了底物类似物的设计策略。
② 依那普利 (Enalapril)
▮▮▮▮⚝ 描述: 血管紧张素转化酶抑制剂 (Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor, ACEI)，是卡托普利的酯类前药，口服吸收更好。同样在第五章 基于酶的药物设计 (Chapter 5 Enzyme-Based Drug Design) 中与卡托普利一同作为ACE抑制剂的例子进行比较分析。
③ 阿托伐他汀 (Atorvastatin)
▮▮▮▮⚝ 描述: HMG-CoA 还原酶抑制剂 (HMG-CoA Reductase Inhibitor)，俗称他汀类药物 (Statins)，是降低胆固醇的常用药物。在第五章 基于酶的药物设计 (Chapter 5 Enzyme-Based Drug Design) 中作为HMG-CoA 还原酶抑制剂的代表，用于阐述过渡态类似物的设计思想。
④ 辛伐他汀 (Simvastatin)
▮▮▮▮⚝ 描述: HMG-CoA 还原酶抑制剂 (HMG-CoA Reductase Inhibitor)，他汀类药物 (Statins) 的重要成员，与阿托伐他汀类似，用于降低胆固醇。在第五章 基于酶的药物设计 (Chapter 5 Enzyme-Based Drug Design) 中与阿托伐他汀一同作为他汀类药物的例子进行分析。
Appendix B2: 受体作用药物 (Receptor-Targeting Drugs)
① 沙丁胺醇 (Salbutamol)
▮▮▮▮⚝ 描述: β2-肾上腺素受体激动剂 (β2-Adrenergic Receptor Agonist)，用于治疗哮喘等呼吸系统疾病，俗称速效β2受体激动剂。在第六章 基于受体的药物设计 (Chapter 6 Receptor-Based Drug Design) 中作为β-肾上腺素受体激动剂的典型代表，展示了激动剂的设计特点。
② 特布他林 (Terbutaline)
▮▮▮▮⚝ 描述: β2-肾上腺素受体激动剂 (β2-Adrenergic Receptor Agonist)，作用与沙丁胺醇类似，也是一种常用的速效β2受体激动剂，用于缓解哮喘症状。在第六章 基于受体的药物设计 (Chapter 6 Receptor-Based Drug Design) 中与沙丁胺醇一同作为β-激动剂的例子进行比较。
③ 纳洛酮 (Naloxone)
▮▮▮▮⚝ 描述: 阿片受体拮抗剂 (Opioid Receptor Antagonist)，主要用于逆转阿片类药物过量引起的中毒，例如吗啡、芬太尼等。在第六章 基于受体的药物设计 (Chapter 6 Receptor-Based Drug Design) 中作为阿片受体拮抗剂的代表，阐述了拮抗剂的设计策略。
④ 纳曲酮 (Naltrexone)
▮▮▮▮⚝ 描述: 阿片受体拮抗剂 (Opioid Receptor Antagonist)，作用与纳洛酮类似，但作用时间更长，临床上用于治疗酒精依赖和阿片依赖。在第六章 基于受体的药物设计 (Chapter 6 Receptor-Based Drug Design) 中与纳洛酮一同作为阿片受体拮抗剂的例子进行分析。
Appendix B3: 其他重要药物分子 (Other Important Drug Molecules)
① [此处可以根据书籍内容添加其他章节中提及的重要药物分子，例如抗代谢药物、抗生素、抗病毒药物等。]
▮▮▮▮⚝ [描述：此处填写药物的中文和英文名称，并简要描述其药理作用、临床应用以及在药物化学中的重要性。并指明在书中哪一章节有所提及 (如果适用)。]
② [继续添加其他药物分子...]
▮▮▮▮⚝ [描述：...]
③ [继续添加其他药物分子...]
▮▮▮▮⚝ [描述：...]
Appendix C: 参考文献 (Appendix C: References)
① 维基百科编者. 药物化学[G/OL]. 维基百科, 自由的百科全书, 2023年11月28日03:14 ([UTC]). https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=%E8%97%AF%E7%89%A9%E5%8C%96%E5%AD%A6&oldid=79954268.
② Patrick, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 6th ed.; Oxford University Press: Oxford, 2017. 📚
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